Tosilitsumabihoito potilailla, joilla on COVID-19

Joulukuussa 2019 Wuhanissa, Kiinan Hubein maakunnassa, havaittiin ryhmä akuuttia hengitystiesairauksia sairastavia potilaita. Kuukautta myöhemmin uusi beeta-koronavirus tunnistettiin vuoden 2019 koronavirustartunnan aiheuttajaksi. Huolimatta Kiinan pyrkimyksistä hillitä tautia, se levisi nopeasti mantereen ulkopuolelle. Tällä hetkellä Meksiko on yksi maista, joka kohtaa tämän maailmanlaajuisen terveysongelman, ja vahvistettujen tapausten määrä on kasvanut dynaamisesti ja eksponentiaalisesti.

SARS-CoV-2 on koronavirus, joka kuuluu Coronaviridae-alasuvun β-koronavirusten ryhmään. SARS-CoV-2 on kolmas tunnettu zoonoottinen koronavirustauti vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän (SARS) ja Lähi-idän hengitystieoireyhtymän (MERS) jälkeen. WHO:n, CDC:n suosittelema SARS-CoV-2-diagnoosi on näytteen kerääminen ylemmistä hengitysteistä (nenä- ja suunielun eritteistä) tai alemmista hengitysteistä, kuten endotrakeaalisen aspiraatin yskän ja bronkioloalveolaarisen huuhtelun avulla ja sen analysointi reaaliaikaisen polymeraasiketjureaktion testi (qRT-PCR).

Potilaiden kliiniset ilmenemismuodot ovat heterogeenisiä ja oireettomia oireita, lievä hengitystiesairaus, vaikea keuhkokuume, akuutti hengitysvajausoireyhtymä (ARDS) ja jopa kuolema. Berliinin määritelmän mukaan ARDS on akuutti keuhkovaurio, joka tapahtuu 7 päivän sisällä laukaisutapahtumasta ja jolle on ominaista molemminpuoliset keuhkojen infiltraatit ja vaikea progressiivinen hypoksemia sekä ei-kardiogeeninen keuhkopöhö. ARDS:iin liittyvä kuolleisuus riippuu sen vakavuudesta: lievä 27 %, kohtalainen 32 % ja vaikea 45 %. SARS- ja SARS-CoV-2-potilailla mekaanisen ventilaation keskimääräinen kesto ilmoitettiin 10 (7-12) päivässä, ja ekstubaatio saavutettiin 6/18:ssa (33 %), joista heidän keskimääräinen aika mekaanisessa ventilaatiossa oli 11 (7- 12) päivää. Näistä potilaista yksikään ei saanut hoitoa tosilitsumabilla, vain yksi potilas sai hydroksiklorokiinia ja toinen potilas sai lopinaviiri-ritonaviiria. Siksi tässä tutkimuksessa ehdotetaan, että Tocilizamabin käyttö lyhentää paranemisaikaa, joten ARDS-arviointi suoritetaan 7 päivän kuluttua.

Alustavien raporttien mukaan SARS-CoV-2 liittyy vakavaan sairauteen, joka vaatii tehohoitoa noin 5 %:ssa vahvistetuista infektioista. CDC:n Kiinan raportissa taudin kliiniset oireet jaettiin:

Lievä: Lievät hengitystieoireet (yskä, huonovointisuus, lämpötila> 37,5, vuotava nenä) tai ilman keuhkokuumetietoja kuvantamistutkimuksessa (jopa 81 % tapauksista) Vaikea: hengenahdistus, hengitystiheyden lisääntyminen ≥ 30 hengitystä/min, happisaturaatio ≤ 93 %, PaO2 / FiO2 <300 mmHg ja kuvakeuhkojen infiltraatiot> 50 % 24–48 tunnin sisällä oireiden alkamisesta (jopa 14 % tapauksista) Kriittinen: hengitysvajaus, septinen sokki ja/tai monielinten vajaatoiminta (jopa 5 % tapauksista)

Kiinan kuolleisuus SARS-CoV-2-tautiin oli 2,84 %, ja miesten ja naisten kuolleiden suhde oli 3,25:1. Keskimääräinen kuolinikä oli 75 vuotta ja keskimääräinen aika ensimmäisestä oireesta kuolemaan 14 päivää. 70-vuotiailla ja sitä vanhemmilla keskimääräinen aika ensimmäisistä oireista kuolemaan oli lyhyempi kuin alle 70-vuotiailla. Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa oli 99 tapausta, 17 %:lle potilaista kehittyi akuutti hengitysvajausoireyhtymä (ARDS), ja 11 % paheni muutamassa päivässä ja kuoli. Kriittisten tapausten kuolleisuuden on dokumentoitu nousevan 60,5 prosenttiin, mutta Meksikolla ei ole vieläkään epidemiologista tietoa, koska se ei ole vielä saavuttanut pandemian huippua.

SARS-CoV-2-infektio aiheuttaa sytokiinien ja kemokiinien välittämän immuunivasteen säätelyhäiriön. Tulehdukseen liittyvien sytokiinien, mukaan lukien IL-2, IL-7 ja IL-10, pesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF), proteiini 10:llä indusoituva interferoni g (IP10), proteiini, lisääntyminen raportoitiin potilaiden plasmanäytteissä. monosyyttikemoattraktantti (MCP1), makrofagien tulehdusproteiini 1-alfa (MIP1A) ja tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-a), erityisesti vaikeilla potilailla. Tämä viittaa siihen, että SARS-CoV-2-potilailla on suuri tulehduksellisten immuunisolujen infiltraatti ja vakava keuhkotulehdus. IL-6:n ja IL-10:n ilmentymistasot lisäävät riskiä etenemisestä kriittiseen tilaan.

Sytokiinimyrskyoireyhtymä on ilmiö, jonka aikana esiintyy immuunijärjestelmän häiriö, joka johtuu proinflammatoristen sytokiinien lisääntymisestä vasteena mikro-organismien tai lääkkeiden stimulaatiolle.

Homeostaasin olosuhteissa kehon tulehdusta edistävät ja anti-inflammatoriset sytokiinipitoisuudet pysyvät suhteellisen tasapainossa. Ennen infektiota dendriittisolujen, makrofagien, lymfosyyttien ja NK-solujen aktivaatio voi olla epänormaalia ja epäsäännöllistä. Useiden proinflammatoristen sytokiinien vapautuminen ja toiminta edistävät positiivista palautesilmukkaa. Tietyn kynnyksen jälkeen voi olla sytokiinimyrsky. Potilailla on kuumetta, diffuusia intravaskulaarista koagulaatiota (DIC), sokkia ja elinten vajaatoimintaa. COVID-19-potilaiden siirtyminen lievästä vaikeaan voi johtua sytokiinimyrskystä.

COVID-19-potilailla on havaittu säätelemättömän tulehdusvasteen ilmenemismuotoja. Tämän oireyhtymän pääpiirteitä ovat jatkuva kuume, sytopeniat ja hyperferritinemia. Keuhkovaurioita, mukaan lukien ARDS, esiintyy noin 50 %:lla potilaista. LHHS:ää muistuttava sytokiiniprofiili on yhdistetty COVID-19-taudin vaikeusasteeseen.

Infektion aikana immuunimekanismit aktivoituvat, mukaan lukien spesifiset ja epäspesifiset immuunivasteet. Infektoituneissa soluissa syntetisoitu endogeeninen virusproteiini voi aktivoida virusspesifisiä CD8+-T-soluja histokompatibiliteettikompleksi-I:n (MHC-I) pääreitin kautta. Sitten tapahtuu CD8+-T-solujen lisääntymistä, erilaistumista ja efektorivasteita (24). Lisääntynyt IL-2, IL-7, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, interferoni-y-indusoituva proteiini 10, monosyyttien kemoattraktanttiproteiini 1, makrofagien tulehduksellinen proteiini 1-a ja nekroositekijä on havaittu vakavissa kasvain-a-tapauksissa. Jatkuva ja säätelemätön vahvistus pahentaa infektioon liittyviä ilmenemismuotoja, kun taas hypoksia ja nekroosi johtavat lopulta hallitsemattomaan tulehdusvasteeseen ja laukaisevat sytokiinimyrskyjä. On todennäköistä, että immunosuppressio on hyödyllistä hyperinflammatorisessa tilassa.

Terapeuttisia vaihtoehtoja ovat steroidit, suonensisäinen immunoglobuliini, selektiivinen sytokiinisalpaus (esim. Anakinra tai Tocilizumab), JAK:n esto, rokotteet, seerumin uudelleeninfuusio toipuneilta potilailta, progenitorihoito, immuunisolujen eliminointi (esim. , alenditsumabi, rituksimabi), muun muassa.

Kaikille potilaille, joilla on vaikea COVID-19, tulee tehdä hypertulehdustestit laboratoriotesteillä, kuten ferritiinitasoilla, verihiutaleiden määrällä, globuliinin sedimentaationopeudella ja H-pistemittauksella, jotta voidaan määrittää potilaiden alaryhmä, joille immunosuppressio voi parantaa kuolleisuusriskiä. .

SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden immuuniominaisuuksien tunnistamiseksi tehty tutkimus osoitti, että tehohoidossa olevilla potilailla hemoglobiini- ja albumiiniarvot laskivat merkittävästi ja c-reaktiivisen proteiinin (PCR) pitoisuudet nousivat. alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja laktaattidehydrogenaasi (DHL). Leukosyyttien kokonaismäärässä ei havaittu merkittäviä eroja, kun taas lymfosyyttien määrä väheni merkittävästi. Lisäksi he havaitsivat lisääntyneen G-CSF:n ja IL-6:n määrässä, mikä viittaa suureen riskiin monosyyttivälitteisestä tulehduksellisten sytokiinien vapautumisesta, jotka voivat kulkeutua keuhkoihin ja aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita ja jopa kuoleman.

Kriittisesti sairaan aikuispotilaan SARS-CoV-2-potilaan hoito ei ole standardoitumassa, mutta "Surviving Sepsis Campaign" -kampanjan asiantuntijapaneeli on julkaissut 54 suositusta vaikeaa SARS-CoV-2- ja ARDS-potilaiden hoitoon. . Suositukset keskittyvät hemodynaamiseen tukeen, nestehoitoon, vasoaktiivisten aineiden käyttöön, invasiiviseen mekaaniseen ventilaatioon sekä "sytokiinimyrskyn" hallintaan.

Yksi ehdotuksista sytokiinimyrskyn ja makrofagien aktivoitumisen hoitamiseksi SARS-CoV-2:n vakavissa tai kriittisissä vaiheissa on sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka estävät IL-6:n vuorovaikutusta sen reseptorin kanssa. Tosilitsumabi (TCZ) on humanisoitu rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine, joka kuuluu IgG1-immunoglobuliinien alaluokkaan, ja se on suunnattu liukoisia tai membraani-IL-6-reseptoreita (IL-6R) vastaan. TCZ estää IL-6:n sitoutumista reseptoriinsa vähentämällä tulehdusta edistävää aktiivisuutta.

TCZ:n käytöstä potilailla, joilla on vaikea/kriittinen SARS-CoV-2, raportoitiin ensimmäisen kerran Kiinassa. Potilaat saivat TCZ-hoitoa 400 mg:n aloitusannoksella ja lisäannoksen potilaalle, jolla oli jatkuva kuume (enintään kaksi annosta). Potilaiden kuume ja lisähapen tarve laskivat nopeasti lääkityksen jälkeisinä päivinä. Tämän tutkimuksen lupaavista tuloksista huolimatta tällä hetkellä ei ole olemassa vankkaa näyttöä TCZ:n turvallisuudesta ja tehosta SARS-CoV-2-keuhkokuumeen kliinisessä hoidossa. FDA hyväksyi äskettäin satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun vaiheen III kliinisen tutkimuksen, jossa arvioidaan TCZ:n (ActemraMR) turvallisuutta ja tehoa, joka on lisätty tavanomaiseen hoitoon sairaalahoidossa olevilla aikuispotilailla, joilla on vaikea SARS-CoV-2-tauti. Yhdysvalloissa (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04320615). Samoin Italia rekrytoi potilaita vaiheen II tutkimukseen, jossa on yksi TCZ-hoitoryhmä kriittisesti sairailla potilailla (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04317092, NCT04315480). Kiinassa on käynnissä tutkimus Tocilitsumab vs. munuaiskorvaushoidolla sytokiinien vapautumisoireyhtymän hoitamiseksi (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04306705). USA aloittaa vaiheen 2 tutkimuksen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea SARS-CoV-2, 50 potilaalla arvioidakseen sen tehoa (ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04331795). Sekä sen vertailu muihin lääkkeisiin (hydroksiklorokiini ja atsitromysiini, ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04332094) ja yhdistelmät (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir and Tocilizumab ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT04310228).