Лечение тоцилизумабом у пациентов с COVID-19

В декабре 2019 года в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай, была выявлена ​​группа больных острым респираторным заболеванием. Спустя месяц в качестве причины коронавирусной инфекции 2019 года был идентифицирован новый бета-коронавирус. Несмотря на усилия Китая по сдерживанию болезни, она быстро распространилась за пределы континента. В настоящее время Мексика является одной из стран, сталкивающихся с этой мировой проблемой здравоохранения с динамичным и экспоненциальным ростом числа подтвержденных случаев.

SARS-CoV-2 — коронавирус, относящийся к группе β-коронавирусов подрода Coronaviridae. SARS-CoV-2 является третьим известным зоонозным коронавирусным заболеванием после тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS). Диагностика SARS-CoV-2, рекомендованная ВОЗ, CDC, заключается в сборе образца из верхних дыхательных путей (носовой и ротоглоточный экссудат) или из нижних дыхательных путей, таких как отхаркивание эндотрахеального аспирата и бронхиолоальвеолярного лаважа и его анализ с использованием тест полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-PCR).

Клинические проявления у пациентов гетерогенны: бессимптомные симптомы, легкие респираторные заболевания, тяжелая пневмония, синдром острой дыхательной недостаточности (ОРДС) и даже смерть. Согласно берлинскому определению, ОРДС представляет собой острое повреждение легких, возникающее в течение 7 дней после триггерного события и характеризующееся двусторонними легочными инфильтратами и выраженной прогрессирующей гипоксемией, а также некардиогенным отеком легких. Смертность, связанная с ОРДС, зависит от его тяжести: легкая 27%, средняя 32% и тяжелая 45%. У пациентов с SARS и SARS-CoV-2 средняя продолжительность ИВЛ составила 10 (7-12) дней, экстубация была достигнута в 6/18 (33%), из которых среднее время на ИВЛ составило 11 (7-12) дней. 12) дней. Из этих пациентов никто не получал лечение тоцилизумабом, только 1 пациент получал гидроксихлорохин, а еще один пациент лечился лопинавиром-ритонавиром. Таким образом, настоящее исследование предполагает, что использование тоцилизамаба сократит время до улучшения, поэтому оценка ОРДС будет проводиться через 7 дней.

Первоначальные отчеты предполагают, что SARS-CoV-2 связан с тяжелым заболеванием, которое требует отделения интенсивной терапии примерно в 5% подтвержденных инфекций. В отчете CDC из Китая клинические проявления заболевания были разделены на:

Легкая: Легкие респираторные симптомы (кашель, недомогание, температура >37,5, насморк) с данными о пневмонии или без них по данным визуализирующего исследования (до 81% случаев) Тяжелая: одышка, учащение дыхания ≥ 30 вдохов/мин, сатурация кислорода ≤ 93 %, PaO2 / FiO2 <300 мм рт. ст. и инфильтраты в легких > 50 % в течение 24–48 часов после появления симптомов (до 14 % случаев) Критические: дыхательная недостаточность, септический шок и/или полиорганная недостаточность (до 5% случаев)

Смертность от SARS-CoV-2 в Китае составила 2,84%, при соотношении смертей мужчин и женщин 3,25:1. Средний возраст смерти составил 75 лет, а среднее время от появления первых симптомов до смерти — 14 дней. Для людей в возрасте 70 лет и старше среднее время от первых симптомов до смерти было короче, чем для людей моложе 70 лет. В другом ретроспективном исследовании 99 случаев у 17% пациентов развился синдром острой дыхательной недостаточности (ОРДС), а у 11% через несколько дней наступило ухудшение состояния и они умерли. Задокументировано, что смертность в критических случаях достигает 60,5%, однако в Мексике до сих пор нет эпидемиологических данных, поскольку пандемия еще не достигла апогея.

Инфекция SARS-CoV-2 вызывает нарушение регуляции иммунного ответа, опосредованного цитокинами и хемокинами. В образцах плазмы пациентов было зарегистрировано увеличение связанных с воспалением цитокинов, включая IL-2, IL-7 и IL-10, колониестимулирующий фактор (G-CSF), белок 10, индуцируемый интерфероном g (IP10), белок. хемоаттрактант моноцитов (MCP1), макрофагальный воспалительный белок 1 альфа (MIP1A) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a), особенно у тяжелых пациентов. Это говорит о том, что у пациентов с SARS-CoV-2 имеется большой инфильтрат воспалительных иммунных клеток и тяжелое воспаление легких. Уровни экспрессии IL-6 и IL-10 повышают риск развития критического состояния.

Синдром цитокинового шторма представляет собой феномен, при котором происходит иммунная дисрегуляция из-за увеличения провоспалительных цитокинов в ответ на стимуляцию микроорганизмами или лекарствами.

В условиях гомеостаза концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в организме остаются относительно сбалансированными. Перед инфекцией может наблюдаться аномальная и нерегулируемая активация дендритных клеток, макрофагов, лимфоцитов и NK-клеток. Высвобождение и действие большого количества провоспалительных цитокинов облегчают петлю положительной обратной связи. После определенного порога может возникнуть цитокиновый шторм. У пациентов будут лихорадка, диффузное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), шок и органная недостаточность. Переход от легкого к тяжелому заболеванию у пациентов с COVID-19 может быть вызван цитокиновым штормом.

У пациентов с COVID-19 выявлены проявления нерегулируемого воспалительного ответа. Основные признаки этого синдрома включают постоянную лихорадку, цитопению и гиперферритинемию. Поражение легких, включая ОРДС, встречается примерно у 50% пациентов. Профиль цитокинов, который напоминает LHHS, был связан с тяжестью заболевания COVID-19.

В момент заражения активируются иммунные механизмы, включающие специфические и неспецифические иммунные ответы. Эндогенный вирусный белок, синтезируемый в инфицированных клетках, может активировать вирусспецифические CD8 + Т-клетки через основной путь комплекса гистосовместимости-I (MHC-I). Затем происходит пролиферация, дифференцировка и эффекторные ответы CD8+ Т-клеток (24). Повышение IL-2, IL-7, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, индуцируемого интерфероном-γ белка 10, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, макрофагального воспалительного белка 1-α и фактора некроза наблюдалось в тяжелых случаях опухоли-α. Непрерывная и нерегулируемая амплификация усугубляет проявления, связанные с инфекцией, а гипоксия и некроз в конечном итоге приводят к неконтролируемой воспалительной реакции и запускают цитокиновые бури. Существует вероятность того, что иммуносупрессия полезна при гипервоспалительном состоянии.

Терапевтические варианты включают стероиды, внутривенный иммуноглобулин, селективную цитокиновую блокаду (например, анакинра или тоцилизумаб), ингибирование JAK, вакцины, реинфузию сыворотки выздоровевших пациентов, терапию прогениторами, элиминацию иммунных клеток (например, , Алендизумаб, Ритуксимаб) среди прочих.

Все пациенты с тяжелой формой COVID-19 должны пройти тесты на гипервоспаление с использованием лабораторных тестов, таких как уровень ферритина, количество тромбоцитов, скорость оседания глобулина и измерение показателя H, чтобы определить подгруппу пациентов, для которых иммуносупрессия может снизить риск смертности. .

Исследование, проведенное для выявления иммунных характеристик инфицированных SARS-CoV-2, показало, что у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, наблюдалось значительное снижение гемоглобина и альбумина, повышение концентрации с-реактивного белка (ПЦР), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и лактатдегидрогеназы (ДГЛ). Общее количество лейкоцитов не имело существенных различий, в то время как количество лимфоцитов значительно уменьшилось. Кроме того, они обнаружили увеличение количества G-CSF и IL-6, что свидетельствует о высоком риске опосредованного моноцитами высвобождения воспалительных цитокинов, которые могут мигрировать в легкие и вызывать тяжелые клинические проявления и даже смерть.

Ведение тяжелобольного взрослого пациента с SARS-CoV-2 не стандартизируется, однако группа экспертов «Кампании за выживание при сепсисе» опубликовала 54 рекомендации по ведению пациента с тяжелым SARS-CoV-2 и ОРДС. . Рекомендации сосредоточены на гемодинамической поддержке, инфузионной терапии, применении вазоактивных препаратов, инвазивной искусственной вентиляции легких, а также лечении синдрома «цитокинового шторма».

Одним из предложений по лечению цитокинового шторма и активации макрофагов при тяжелой или критической стадиях SARS-CoV-2 является применение препаратов, ингибирующих взаимодействие ИЛ-6 с его рецептором. Тоцилизумаб (TCZ) представляет собой гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело подкласса иммуноглобулинов IgG1, направленное против растворимых или мембранных рецепторов IL-6 (IL-6R). ТЦЗ ингибирует связывание ИЛ-6 с его рецептором за счет снижения провоспалительной активности.

Об использовании ТЦЗ у пациентов с тяжелым/критическим течением SARS-CoV-2 впервые сообщили в Китае. Пациенты получали лечение ТЦЗ в начальной дозе 400 мг с дополнительной дозой при персистирующей лихорадке (максимум две дозы). У пациентов наблюдалось быстрое снижение лихорадки и потребности в дополнительном кислороде в течение нескольких дней после приема лекарства. Несмотря на многообещающие результаты этого исследования, в настоящее время нет убедительных доказательств, демонстрирующих безопасность и эффективность TCZ для клинического лечения пневмонии, вызванной SARS-CoV-2. FDA недавно одобрило рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы для оценки безопасности и эффективности TCZ (ActemraMR), добавленного к стандартному лечению у госпитализированных взрослых пациентов с тяжелым заболеванием SARS-CoV-2, которое будет проведено в Соединенных Штатах Америки (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04320615). Аналогичным образом, Италия набирает пациентов для исследования фазы II с одной группой лечения ТЦЗ у пациентов в критическом состоянии (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04317092, NCT04315480). В Китае проводится исследование тоцилизумаба по сравнению с заместительной почечной терапией для лечения синдрома высвобождения цитокинов (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04306705). У пациентов с SARS-CoV-2 легкой и средней степени тяжести США начнут исследование фазы 2 с участием 50 пациентов для оценки его эффективности (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04331795). А также его сравнение с другими препаратами (гидроксихлорохин и азитромицин, ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04332094) и комбинации (фавипиравир + тоцилизумаб против фавипиравира и тоцилизумаба ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04310228).