Tratamiento con tocilizumab en pacientes con COVID-19

En diciembre de 2019, se detectó un grupo de pacientes con enfermedad respiratoria aguda en Wuhan, provincia china de Hubei. Un mes después, se identificó un nuevo beta-coronavirus como la causa de la infección por coronavirus de 2019. A pesar de los esfuerzos de China por contener la enfermedad, se propagó rápidamente fuera del continente. Actualmente, México es uno de los países que está enfrentando este problema de salud mundial con un aumento dinámico y exponencial en el número de casos confirmados.

El SARS-CoV-2 es un coronavirus que pertenece al grupo de los β-coronavirus del subgénero Coronaviridae. El SARS-CoV-2 es la tercera enfermedad zoonótica conocida por coronavirus después del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS). El diagnóstico de SARS-CoV-2 recomendado por la OMS, CDC es la recolección de una muestra del tracto respiratorio superior (exudado nasal y orofaríngeo) o del tracto respiratorio inferior como expectoración de aspirado endotraqueal y lavado bronquioloalveolar y su análisis mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (qRT-PCR).

Las manifestaciones clínicas de los pacientes son heterogéneas presentando síntomas asintomáticos, enfermedad respiratoria leve, neumonía grave, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SDRA), e incluso la muerte. Según la definición de Berlín, el SDRA es una lesión pulmonar aguda que ocurre dentro de los 7 días posteriores al evento desencadenante y se caracteriza por infiltrados pulmonares bilaterales e hipoxemia progresiva severa, así como edema pulmonar no cardiogénico. La mortalidad asociada al SDRA depende de su gravedad: leve 27%, moderado 32% y severo 45%. En pacientes con SARS y SARS-CoV-2 la duración promedio de ventilación mecánica fue reportada de 10 (7-12) días, logrando extubación en 6/18 (33%) de los cuales su tiempo en ventilación mecánica fue de 11 (7-12) días. 12 días. De estos pacientes, ninguno recibió tratamiento con tocilizumab, solo 1 paciente recibió hidroxicloroquina y otro paciente fue tratado con lopinavir-ritonavir. Por lo tanto, el presente estudio plantea que el uso de Tocilizamab acortará el tiempo de mejoría, por lo que se realizará una evaluación del SDRA a los 7 días.

Los informes iniciales sugieren que el SARS-CoV-2 está asociado con una enfermedad grave que requiere la unidad de cuidados intensivos en aproximadamente el 5 % de las infecciones confirmadas. En el informe de los CDC de China, las manifestaciones clínicas de la enfermedad se dividieron en:

Leve: Síntomas respiratorios leves (tos, malestar general, temperatura > 37,5, rinorrea) con o sin datos de neumonía por estudio de imagen (hasta el 81% de los casos) Grave: disnea, aumento de la frecuencia respiratoria ≥ 30 respiraciones/min, saturación de oxígeno ≤ 93%, PaO2 / FiO2 < 300 mmHg e imagen infiltrados pulmonares > 50% dentro de las 24 a 48 horas del inicio de los síntomas (hasta 14 % de los casos) Críticos: insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o falla multiorgánica (hasta 5% de los casos)

La tasa de mortalidad de China por SARS-CoV-2 fue del 2,84%, con una proporción de muertes de hombres y mujeres de 3,25: 1. La edad promedio de muerte fue de 75 años y el tiempo promedio desde el primer síntoma hasta la muerte fue de 14 días. Para las personas de 70 años o más, el tiempo promedio desde los primeros síntomas hasta la muerte fue más corto que para las personas menores de 70 años. En otro estudio retrospectivo de 99 casos, el 17 % de los pacientes desarrollaron Síndrome de Insuficiencia Respiratoria Aguda (SDRA), y el 11 % empeoró en pocos días y murió. Se ha documentado que la mortalidad de los casos críticos alcanza el 60.5%, sin embargo, México aún no cuenta con datos epidemiológicos porque aún no se llega al cenit de la pandemia.

La infección por SARS-CoV-2 provoca una desregulación de la respuesta inmune mediada por citocinas y quimiocinas. Se informó un aumento en las citocinas relacionadas con la inflamación, incluidas IL-2, IL-7 e IL-10, factor estimulante de colonias (G-CSF), proteína 10, interferón g inducible (IP10), proteína, en muestras de plasma de pacientes. quimioatrayente de monocitos (MCP1), proteína inflamatoria de macrófagos alfa 1 (MIP1A) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), especialmente en pacientes graves. Esto sugiere que los pacientes con SARS-CoV-2 tienen un gran infiltrado de células inmunes inflamatorias e inflamación pulmonar severa. Los niveles de expresión de IL-6 e IL-10 aumentan el riesgo de progresión a una condición crítica.

El síndrome de tormenta de citoquinas es un fenómeno durante el cual hay una desregulación inmune debido al aumento de citoquinas proinflamatorias en respuesta a la estimulación por microorganismos o fármacos.

En condiciones de homeostasis, las concentraciones de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias del cuerpo permanecen relativamente equilibradas. Antes de la infección, puede haber una activación anormal y desregulada de células dendríticas, macrófagos, linfocitos y células NK. La liberación y la acción de un gran número de citoquinas proinflamatorias facilitan un ciclo de retroalimentación positiva. Después de cierto umbral, puede haber una tormenta de citoquinas. Los pacientes presentarán fiebre, coagulación intravascular difusa (CID), shock e insuficiencia orgánica. La transición de enfermedad leve a grave en pacientes con COVID-19 puede deberse a una tormenta de citoquinas.

Se han identificado manifestaciones de una respuesta inflamatoria desregulada en pacientes con COVID-19. Las características cardinales de este síndrome incluyen fiebre constante, citopenias e hiperferritinemia. La afectación pulmonar, incluido el SDRA, ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes. Un perfil de citoquinas que se asemeja a LHHS se ha asociado con la gravedad de la enfermedad de COVID-19.

En el momento de la infección, se activan los mecanismos inmunitarios, incluidas las respuestas inmunitarias específicas y no específicas. La proteína viral endógena sintetizada dentro de las células infectadas puede activar las células T CD8+ específicas del virus a través de la vía principal del complejo de histocompatibilidad I (MHC-I). Luego hay proliferación, diferenciación y respuestas efectoras de las células T CD8+ (24). Se han observado aumentos de IL-2, IL-7, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducible por interferón-γ, proteína 1 quimioatrayente de monocitos, proteína inflamatoria de macrófagos 1-α y factor de necrosis en casos graves de tumor-α. La amplificación continua y desregulada exacerba las manifestaciones asociadas con la infección, mientras que la hipoxia y la necrosis eventualmente conducen a una respuesta inflamatoria descontrolada y desencadenarán tormentas de citoquinas. Existe la probabilidad de que la inmunosupresión sea beneficiosa en un estado hiperinflamatorio.

Las opciones terapéuticas incluyen esteroides, inmunoglobulina intravenosa, bloqueo selectivo de citocinas (p. ej., Anakinra o Tocilizumab), inhibición de JAK, vacunas, reinfusión de suero de pacientes recuperados, terapia con progenitores, eliminación de células inmunitarias (p. ej. , Alendizumab, Rituximab), entre otros.

Todos los pacientes con COVID-19 grave deben someterse a pruebas de hiperinflamación mediante pruebas de laboratorio como niveles de ferritina, recuento de plaquetas, velocidad de sedimentación de globulinas y medición de puntaje H para determinar el subgrupo de pacientes en los que la inmunosupresión puede mejorar el riesgo de mortalidad. .

Un estudio realizado para identificar las características inmunes de los infectados por SARS-CoV-2 mostró que los pacientes en la unidad de cuidados intensivos tenían una disminución significativa de la hemoglobina y la albúmina, con un aumento en las concentraciones de la proteína c reactiva (PCR), alanina aminotransfer (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y lactato deshidrogenasa (DHL). El número total de leucocitos no mostró diferencias significativas, mientras que el número de linfocitos disminuyó significativamente. Además, encontraron un aumento en el número de G-CSF y de IL-6, lo que sugiere un alto riesgo de liberación mediada por monocitos de citocinas inflamatorias que pueden migrar al pulmón y producir manifestaciones clínicas graves e incluso la muerte.

El manejo del paciente adulto crítico con SARS-CoV-2 no es estandarizador, sin embargo, el panel de expertos de la “Campaña Sobrevivir a la Sepsis” ha publicado 54 recomendaciones para el manejo del paciente con SARS-CoV-2 grave y SDRA . Las recomendaciones se centran en el soporte hemodinámico, la fluidoterapia, el uso de agentes vasoactivos, la ventilación mecánica invasiva, así como el manejo del síndrome de "tormenta de citoquinas".

Una de las propuestas para el tratamiento de la tormenta de citocinas y activación de macrófagos en estadios severos o críticos del SARS-CoV-2 es el uso de fármacos que inhiban la interacción de la IL-6 con su receptor. Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado de la subclase de inmunoglobulina IgG1, está dirigido contra los receptores solubles o de membrana de la IL-6 (IL-6R). TCZ inhibe la unión de IL-6 a su receptor al reducir la actividad proinflamatoria.

El uso de TCZ en pacientes con SARS-CoV-2 grave/crítico se informó por primera vez en China. Los pacientes recibieron tratamiento con TCZ a una dosis inicial de 400 mg con una dosis adicional en el paciente con fiebre persistente (máximo de dos dosis). Los pacientes presentaron una rápida reducción de la fiebre y del requerimiento de oxígeno suplementario en los días posteriores a la recepción del medicamento. A pesar de los resultados prometedores de este estudio, actualmente no hay pruebas sólidas que demuestren la seguridad y la eficacia de TCZ para el tratamiento clínico de la neumonía por SARS-CoV-2. La FDA aprobó recientemente un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de TCZ (ActemraMR) agregado a la atención estándar en pacientes adultos hospitalizados con enfermedad grave por SARS-CoV-2, que se llevará a cabo en los Estados Unidos de América (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04320615). Asimismo, Italia está reclutando pacientes para un estudio de fase II con un solo brazo de tratamiento con TCZ en pacientes críticos (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04317092, NCT04315480). China está realizando un estudio con Tocilizumab versus terapia de reemplazo renal para el manejo del síndrome de liberación de citoquinas (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04306705). En pacientes con SARS-CoV-2 leve-moderado, EE. UU. iniciará un estudio de fase 2 en 50 pacientes para evaluar su eficacia (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04331795). Así como su comparación con otros medicamentos (hidroxicloroquina y azitromicina, ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04332094) y combinaciones (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir y Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04310228).