Traitement par tocilizumab chez les patients atteints de COVID-19

En décembre 2019, un groupe de patients atteints de la maladie respiratoire aiguë a été détecté à Wuhan, dans la province chinoise du Hubei. Un mois plus tard, un nouveau bêta-coronavirus a été identifié comme la cause de l'infection à coronavirus de 2019. Malgré les efforts de la Chine pour contenir la maladie, elle s'est propagée rapidement en dehors du continent. Actuellement, le Mexique est l'un des pays qui fait face à ce problème de santé mondial avec une augmentation dynamique et exponentielle du nombre de cas confirmés.

Le SRAS-CoV-2 est un coronavirus qui appartient au groupe des β-coronavirus du sous-genre Coronaviridae. Le SRAS-CoV-2 est la troisième maladie à coronavirus zoonotique connue après le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS). Le diagnostic de SARS-CoV-2 recommandé par l'OMS, CDC est le prélèvement d'un échantillon des voies respiratoires supérieures (exsudat nasal et oropharyngé) ou des voies respiratoires inférieures telles que l'expectoration d'aspiration endotrachéale et le lavage bronchioloalvéolaire et son analyse à l'aide le test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel (qRT-PCR).

Les manifestations cliniques des patients sont hétérogènes et présentent des symptômes asymptomatiques, une maladie respiratoire légère, une pneumonie sévère, un syndrome d'insuffisance respiratoire aiguë (SDRA) et même la mort. Selon la définition de Berlin, le SDRA est une lésion pulmonaire aiguë qui survient dans les 7 jours suivant l'événement déclencheur et se caractérise par des infiltrats pulmonaires bilatéraux et une hypoxémie progressive sévère, ainsi qu'un œdème pulmonaire non cardiogénique. La mortalité associée au SDRA dépend de sa sévérité : légère 27 %, modérée 32 % et sévère 45 %. Chez les patients atteints du SRAS et du SRAS-CoV-2, la durée moyenne de la ventilation mécanique a été rapportée en 10 (7-12) jours, réalisant l'extubation chez 6/18 (33%) dont leur temps sous ventilation mécanique était de 11 (7-12) 12 jours. Parmi ces patients, aucun n'a reçu de traitement par tocilizumab, un seul patient a reçu de l'hydroxychloroquine et un autre patient a été traité par lopinavir-ritonavir. Par conséquent, la présente étude propose que l'utilisation de Tocilizamab raccourcira le temps d'amélioration, donc une évaluation de l'ARDS sera effectuée à 7 jours.

Les rapports initiaux suggèrent que le SRAS-CoV-2 est associé à une maladie grave qui nécessite l'unité de soins intensifs dans environ 5 % des infections confirmées. Dans le rapport du CDC de Chine, les manifestations cliniques de la maladie étaient divisées en :

Légers : Symptômes respiratoires légers (toux, malaise, température > 37,5, nez qui coule) avec ou sans données de pneumonie par une étude d'imagerie (jusqu'à 81 % des cas) Sévères : dyspnée, augmentation de la fréquence respiratoire ≥ 30 respirations/min, saturation en oxygène ≤ 93 %, PaO2 / FiO2 < 300 mmHg, et image des infiltrats pulmonaires > 50 % dans les 24 à 48 heures suivant l'apparition des symptômes (jusqu'à 14 % des cas) Critique : insuffisance respiratoire, choc septique et/ou défaillance multiviscérale (jusqu'à 5% des cas)

Le taux de mortalité de la Chine dû au SRAS-CoV-2 était de 2,84 %, avec un rapport entre les décès d'hommes et de femmes de 3,25 : 1. L'âge moyen du décès était de 75 ans et le délai moyen entre le premier symptôme et le décès était de 14 jours. Pour les personnes de 70 ans et plus, le délai moyen entre les premiers symptômes et le décès était plus court que pour les personnes de moins de 70 ans. Dans une autre étude rétrospective de 99 cas, 17 % des patients ont développé un syndrome d'insuffisance respiratoire aiguë (SDRA), et 11 % ont aggravé en quelques jours et sont décédés. La mortalité des cas critiques a été documentée pour atteindre 60,5%, cependant, le Mexique n'existe toujours pas de données épidémiologiques car il n'a pas encore atteint le zénith de la pandémie.

L'infection par le SRAS-CoV-2 provoque une dérégulation de la réponse immunitaire médiée par les cytokines et les chimiokines. Une augmentation des cytokines liées à l'inflammation, notamment IL-2, IL-7 et IL-10, facteur de stimulation des colonies (G-CSF), protéine 10 inductible interféron g (IP10), protéine, a été signalée dans des échantillons de plasma de patients. le chimioattractant des monocytes (MCP1), la protéine inflammatoire des macrophages alpha 1 (MIP1A) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a), en particulier chez les patients sévères. Ceci propose que les patients SARS-CoV-2 aient un grand infiltrat des cellules immunitaires inflammatoires et de l'inflammation pulmonaire sévère. Les niveaux d'expression de l'IL-6 et de l'IL-10 augmentent le risque de progression vers un état critique.

Le syndrome de tempête de cytokines est un phénomène au cours duquel il existe un dérèglement immunitaire dû à l'augmentation des cytokines pro-inflammatoires en réponse à une stimulation par des micro-organismes ou des médicaments.

Dans des conditions d'homéostasie, les concentrations de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires de l'organisme restent relativement équilibrées. Avant l'infection, il peut y avoir une activation anormale et dérégulée des cellules dendritiques, des macrophages, des lymphocytes et des cellules NK. La libération et l'action d'un grand nombre de cytokines pro-inflammatoires facilitent une boucle de rétroaction positive. Passé un certain seuil, il peut y avoir une tempête de cytokines. Les patients présenteront de la fièvre, une coagulation intravasculaire diffuse (CID), un choc et une défaillance organique. La transition d'une maladie légère à une maladie grave chez les patients atteints de COVID-19 peut être causée par une tempête de cytokines.

Des manifestations d'une réponse inflammatoire dérégulée ont été identifiées chez des patients atteints de COVID-19. Les caractéristiques cardinales de ce syndrome comprennent une fièvre constante, des cytopénies et une hyperferritinémie. L'atteinte pulmonaire, y compris le SDRA, survient chez environ 50 % des patients. Un profil de cytokines qui ressemble à LHHS a été associé à la gravité de la maladie COVID-19.

Au moment de l'infection, les mécanismes immunitaires sont activés, y compris les réponses immunitaires spécifiques et non spécifiques. La protéine virale endogène synthétisée dans les cellules infectées peut activer les lymphocytes T CD8 + spécifiques du virus par la voie principale du complexe d'histocompatibilité-I (MHC-I). Il y a alors prolifération, différenciation et réponses effectrices des lymphocytes T CD8+ (24). Une augmentation de l'IL-2, de l'IL-7, du facteur de stimulation des colonies de granulocytes, de la protéine 10 inductible par l'interféron-γ, de la protéine chimiotactique des monocytes 1, de la protéine inflammatoire des macrophages 1-α et du facteur de nécrose a été observée dans les cas graves de tumeur-α. L'amplification continue et dérégulée exacerbe les manifestations associées à l'infection, tandis que l'hypoxie et la nécrose conduisent éventuellement à une réponse inflammatoire incontrôlée et déclencheront des tempêtes de cytokines. Il est probable que l'immunosuppression soit bénéfique dans un état hyper-inflammatoire.

Les options thérapeutiques comprennent les stéroïdes, l'immunoglobuline intraveineuse, le blocage sélectif des cytokines (p. ex., Anakinra ou Tocilizumab), l'inhibition de JAK, les vaccins, la réinjection de sérum de patients récupérés, la thérapie progénitrice, l'élimination des cellules immunitaires (p. ex. , Alendizumab, Rituximab), entre autres.

Tous les patients atteints de COVID - 19 sévère doivent subir des tests d'hyperinflammation à l'aide de tests de laboratoire tels que les taux de ferritine, la numération plaquettaire, la vitesse de sédimentation de la globuline et la mesure du score H afin de déterminer le sous-groupe de patients pour lesquels l'immunosuppression peut améliorer le risque de mortalité. .

Une étude menée pour identifier les caractéristiques immunitaires des personnes infectées par le SRAS-CoV-2 a montré que les patients de l'unité de soins intensifs présentaient une diminution significative de l'hémoglobine et de l'albumine, avec une augmentation des concentrations de la protéine c-réactive (PCR), l'alanine aminotransfert (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST) et la lactate déshydrogénase (DHL). Le nombre total de leucocytes n'a pas montré de différences significatives, tandis que le nombre de lymphocytes a diminué de manière significative. De plus, ils ont trouvé une augmentation du nombre de G-CSF et d'IL-6, suggérant un risque élevé de libération médiée par les monocytes de cytokines inflammatoires qui peuvent migrer vers les poumons et produire des manifestations cliniques graves et même la mort.

La prise en charge du patient adulte gravement malade atteint du SARS-CoV-2 n'est pas standardisée, cependant, le panel d'experts de la "Surviving Sepsis Campaign" a publié 54 recommandations pour la prise en charge du patient atteint d'un SARS-CoV-2 sévère et d'un SDRA . Les recommandations portent sur le soutien hémodynamique, la fluidothérapie, l'utilisation d'agents vasoactifs, la ventilation mécanique invasive, ainsi que la prise en charge du syndrome de « tempête de cytokines ».

L'une des propositions pour le traitement de la tempête de cytokines et de l'activation des macrophages aux stades sévères ou critiques du SRAS-CoV-2 est l'utilisation de médicaments qui inhibent l'interaction de l'IL-6 avec son récepteur. Le tocilizumab (TCZ) est un anticorps monoclonal recombinant humanisé de la sous-classe des immunoglobulines IgG1, dirigé contre les récepteurs solubles ou membranaires de l'IL-6 (IL-6R). Le TCZ inhibe la liaison de l'IL-6 à son récepteur en réduisant l'activité pro-inflammatoire.

L'utilisation du TCZ chez les patients atteints de SRAS-CoV-2 grave/critique a été signalée pour la première fois en Chine. Les patients ont reçu un traitement par TCZ à une dose initiale de 400 mg avec une dose supplémentaire chez le patient présentant une fièvre persistante (maximum de deux doses). Les patients ont présenté une réduction rapide de la fièvre et des besoins supplémentaires en oxygène dans les jours suivant la prise du médicament. Malgré les résultats prometteurs de cette étude, il n'existe actuellement aucune preuve solide démontrant l'innocuité et l'efficacité du TCZ pour le traitement clinique de la pneumonie à SRAS-CoV-2. La FDA a récemment approuvé un essai clinique de phase III randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du TCZ (ActemraMR) ajouté aux soins standard chez les patients adultes hospitalisés atteints d'une maladie grave du SRAS-CoV-2, qui se tiendra aux États-Unis d'Amérique (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04320615). De même, l'Italie recrute des patients pour une étude de phase II avec un seul bras de traitement TCZ chez des patients gravement malades (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04317092, NCT04315480). La Chine mène une étude avec le tocilizumab par rapport à la thérapie de remplacement rénal pour la gestion du syndrome de libération de cytokines (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04306705). Chez les patients atteints de SRAS-CoV-2 léger à modéré, les États-Unis lanceront une étude de phase 2 chez 50 patients pour évaluer son efficacité (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04331795). Ainsi que sa comparaison avec d'autres médicaments (hydroxychloroquine et azithromycine, ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04332094) et combinaisons (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir et Tocilizumab ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT04310228).