Tocilizumab-behandeling bij patiënten met COVID-19

In december 2019 werd een groep patiënten met de acute luchtwegaandoening ontdekt in Wuhan, in de provincie Hubei in China. Een maand later werd een nieuw bèta-coronavirus geïdentificeerd als de oorzaak van de coronavirusinfectie van 2019. Ondanks de inspanningen van China om de ziekte in bedwang te houden, verspreidde deze zich snel buiten het continent. Momenteel is Mexico een van de landen die wordt geconfronteerd met dit wereldwijde gezondheidsprobleem met een dynamische en exponentiële toename van het aantal bevestigde gevallen.

SARS-CoV-2 is een coronavirus dat behoort tot de groep van β-coronavirussen van het subgenus Coronaviridae. SARS-CoV-2 is de derde bekende zoönotische coronavirusziekte na ernstig acuut respiratoir syndroom (SARS) en Midden-Oosters respiratoir syndroom (MERS). De diagnose van SARS-CoV-2 aanbevolen door de WHO, CDC is de verzameling van een monster uit de bovenste luchtwegen (nasaal en orofaryngeaal exsudaat) of uit de onderste luchtwegen, zoals ophoesten van endotracheaal aspiraat en bronchioloalveolaire lavage en de analyse ervan met behulp van de test van real-time polymerasekettingreactie (qRT-PCR).

De klinische manifestaties van de patiënten zijn heterogeen met asymptomatische symptomen, milde luchtwegaandoeningen, ernstige longontsteking, acuut respiratoir falensyndroom (ARDS) en zelfs de dood. Volgens de Berlijnse definitie is ARDS een acute longbeschadiging die optreedt binnen 7 dagen na de uitlokkende gebeurtenis en wordt gekenmerkt door bilaterale longinfiltraten en ernstige progressieve hypoxemie, evenals niet-cardiogeen longoedeem. De mortaliteit geassocieerd met ARDS hangt af van de ernst ervan: licht 27%, matig 32% en ernstig 45%. Bij patiënten met SARS en SARS-CoV-2 werd de gemiddelde duur van mechanische beademing gerapporteerd in 10 (7-12) dagen, waarbij extubatie werd bereikt bij 6/18 (33%) waarvan hun tussentijd onder mechanische beademing 11 (7-12) dagen was. 12 dagen. Van deze patiënten kreeg geen enkele behandeling met tocilizumab, slechts 1 patiënt kreeg hydroxychloroquine en een andere patiënt werd behandeld met lopinavir-ritonavir. Daarom stelt de huidige studie voor dat het gebruik van Tocilizamab de tijd om te verbeteren zal verkorten, dus een evaluatie van de ARDS zal na 7 dagen worden uitgevoerd.

De eerste rapporten suggereren dat SARS-CoV-2 wordt geassocieerd met een ernstige ziekte waarvoor de intensive care nodig is bij ongeveer 5% van de bevestigde infecties. In het CDC-rapport uit China werden de klinische manifestaties van de ziekte onderverdeeld in:

Mild: Milde ademhalingssymptomen (hoesten, malaise, temperatuur > 37,5, loopneus) met of zonder longontstekinggegevens door een beeldvormingsonderzoek (tot 81% gevallen) Ernstig: kortademigheid, toename van de ademhalingsfrequentie ≥ 30 ademhalingen/min, zuurstofverzadiging ≤ 93%, PaO2 / FiO2 <300 mmHg en beeldlonginfiltraten> 50% binnen 24 tot 48 uur na aanvang van de symptomen (tot 14% van de gevallen) Kritiek: respiratoire insufficiëntie, septische shock en/of meervoudig orgaanfalen (tot 5% van de gevallen)

Het sterftecijfer van China door SARS-CoV-2 was 2,84%, met een verhouding tussen mannelijke en vrouwelijke sterfgevallen van 3,25:1. De gemiddelde leeftijd bij overlijden was 75 jaar en de gemiddelde tijd vanaf het eerste symptoom tot overlijden was 14 dagen. Voor mensen van 70 jaar en ouder was de gemiddelde tijd tussen de eerste symptomen en overlijden korter dan voor mensen jonger dan 70 jaar. In een andere retrospectieve studie van 99 gevallen ontwikkelde 17% van de patiënten acuut ademhalingsfalensyndroom (ARDS), en 11% verslechterde binnen een paar dagen en stierf. Er is gedocumenteerd dat de mortaliteit in kritieke gevallen 60,5% bedraagt, maar Mexico beschikt nog steeds niet over epidemiologische gegevens omdat het het hoogtepunt van de pandemie nog niet heeft bereikt.

De SARS-CoV-2-infectie veroorzaakt ontregeling van de immuunrespons gemedieerd door cytokines en chemokines. Een toename van ontstekingsgerelateerde cytokines, waaronder IL-2, IL-7 en IL-10, koloniestimulerende factor (G-CSF), eiwit 10 induceerbaar interferon g (IP10), eiwit, werd gemeld in plasmamonsters van patiënten. monocyt chemoattractant (MCP1), macrofaag inflammatoir eiwit 1 alfa (MIP1A) en tumornecrosefactor-alfa (TNF-a), vooral bij ernstige patiënten. Dit suggereert dat SARS-CoV-2-patiënten een groot infiltraat van inflammatoire immuuncellen en ernstige longontsteking hebben. IL-6- en IL-10-expressieniveaus verhogen het risico op progressie naar een kritieke toestand.

Cytokine-stormsyndroom is een fenomeen waarbij er sprake is van een ontregeling van het immuunsysteem als gevolg van de toename van pro-inflammatoire cytokines als reactie op stimulatie door micro-organismen of medicijnen.

Onder homeostase-omstandigheden blijven de pro-inflammatoire en ontstekingsremmende cytokineconcentraties van het lichaam relatief in evenwicht. Vóór infectie kan er sprake zijn van abnormale en ontregelde activering van dendritische cellen, macrofagen, lymfocyten en NK-cellen. De afgifte en werking van een groot aantal pro-inflammatoire cytokines faciliteert een positieve feedbackloop. Na een bepaalde drempel kan er een cytokinestorm zijn. Patiënten presenteren zich met koorts, diffuse intravasculaire coagulatie (DIC), shock en orgaanfalen. De overgang van milde naar ernstige ziekte bij COVID-19-patiënten kan worden veroorzaakt door een cytokinestorm.

Manifestaties van een ontregelde ontstekingsreactie zijn vastgesteld bij patiënten met COVID-19. De belangrijkste kenmerken van dit syndroom zijn constante koorts, cytopenieën en hyperferritinemie. Pulmonale betrokkenheid, inclusief ARDS, komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten. Een cytokineprofiel dat lijkt op LHHS is in verband gebracht met de ernst van de ziekte van COVID-19.

Op het moment van infectie worden immuunmechanismen geactiveerd, waaronder specifieke en niet-specifieke immuunresponsen. Endogeen viraal eiwit dat in geïnfecteerde cellen wordt gesynthetiseerd, kan virusspecifieke CD8+-T-cellen activeren via de hoofdroute van het histocompatibiliteitscomplex-I (MHC-I). Er is dan proliferatie, differentiatie en effectorresponsen van CD8+ T-cellen (24). Verhoogde IL-2, IL-7, granulocyt koloniestimulerende factor, interferon-γ induceerbaar eiwit 10, monocyt chemoattractant eiwit 1, macrofaag ontstekingseiwit 1-α en necrosefactor zijn waargenomen in ernstige gevallen tumor-α. Voortdurende en ontregelde amplificatie verergert de manifestaties geassocieerd met infectie, terwijl hypoxie en necrose uiteindelijk leiden tot een ongecontroleerde ontstekingsreactie en cytokinestormen zullen veroorzaken. Er is een kans dat immunosuppressie gunstig is in een hyper-inflammatoire toestand.

Therapeutische opties omvatten steroïden, intraveneus immunoglobuline, selectieve cytokineblokkade (bijv. Anakinra of Tocilizumab), JAK-remming, vaccins, herinfusie van serum van herstelde patiënten, progenitortherapie, eliminatie van immuuncellen (bijv. , onder andere Alendizumab, Rituximab).

Alle patiënten met ernstige COVID-19 moeten tests ondergaan voor hyperontsteking met behulp van laboratoriumtests zoals ferritinespiegels, aantal bloedplaatjes, globulinebezinkingssnelheid en H-scoremeting om de subgroep van patiënten te bepalen voor wie de immunosuppressie het risico op overlijden kan verbeteren .

Een onderzoek dat is uitgevoerd om de immuunkenmerken van degenen die met SARS-CoV-2 zijn geïnfecteerd te identificeren, toonde aan dat patiënten op de intensive care een significante afname van hemoglobine en albumine hadden, met een toename van de concentraties van het c-reactieve proteïne (PCR), alanineaminotransfer (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en lactaatdehydrogenase (DHL). Het totale aantal leukocyten vertoonde geen significante verschillen, terwijl het aantal lymfocyten significant afnam. Bovendien vonden ze een toename in het aantal G-CSF en in IL-6, wat wijst op een hoog risico op monocyt-gemedieerde afgifte van inflammatoire cytokines die naar de longen kunnen migreren en ernstige klinische manifestaties en zelfs de dood kunnen veroorzaken.

De behandeling van de ernstig zieke volwassen patiënt met SARS-CoV-2 is niet gestandaardiseerd, maar het panel van experts van de "Surviving Sepsis Campaign" heeft 54 ​​aanbevelingen gepubliceerd voor de behandeling van de patiënt met ernstige SARS-CoV-2 en ARDS . De aanbevelingen zijn gericht op hemodynamische ondersteuning, vloeistoftherapie, het gebruik van vasoactieve middelen, invasieve mechanische beademing en de behandeling van het "cytokine storm"-syndroom.

Een van de voorstellen voor de behandeling van cytokinestorm en activering van macrofagen in ernstige of kritieke stadia van SARS-CoV-2 is het gebruik van geneesmiddelen die de interactie van IL-6 met zijn receptor remmen. Tocilizumab (TCZ) is een gehumaniseerd recombinant monoklonaal antilichaam van de IgG1-immunoglobuline-subklasse, gericht tegen oplosbare of membraan-IL-6-receptoren (IL-6R). TCZ remt de binding van IL-6 aan zijn receptor door pro-inflammatoire activiteit te verminderen.

Het gebruik van TCZ bij patiënten met ernstige/kritieke SARS-CoV-2 werd voor het eerst gemeld in China. Patiënten kregen TCZ-behandeling met een startdosis van 400 mg met een aanvullende dosis bij de patiënt met aanhoudende koorts (maximaal twee doses). De patiënten vertoonden een snelle vermindering van koorts en van de aanvullende zuurstofbehoefte in de dagen na ontvangst van de medicatie. Ondanks de veelbelovende resultaten van deze studie, is er momenteel geen solide bewijs dat de veiligheid en werkzaamheid van TCZ voor de klinische behandeling van SARS-CoV-2-pneumonie aantoont. De FDA heeft onlangs een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III klinische studie goedgekeurd om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van TCZ (ActemraMR) toegevoegd aan de standaardzorg bij volwassen ziekenhuispatiënten met ernstige SARS-CoV-2-ziekte. in de Verenigde Staten van Amerika (ClinicalTrials.gov ID: NCT04320615). Evenzo rekruteert Italië patiënten voor een fase II-studie met een enkele TCZ-behandelingsarm bij ernstig zieke patiënten (ClinicalTrials.gov ID: NCT04317092, NCT04315480). China voert een studie uit met tocilizumab versus nierfunctievervangende therapie voor de behandeling van het cytokine-afgiftesyndroom (ClinicalTrials.gov ID: NCT04306705). Bij patiënten met milde tot matige SARS-CoV-2 zullen de VS een fase 2-onderzoek bij 50 patiënten starten om de werkzaamheid ervan te beoordelen (ClinicalTrials.gov ID: NCT04331795). Evenals de vergelijking met andere medicijnen (hydroxychloroquine en azithromycine, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04332094) en combinaties (Favipiravir + Tocilizumab vs Favipiravir en Tocilizumab ClinicalTrials.gov ID: NCT04310228).