BAFF 수준 및 루푸스 신염(LN) (BAFF)
전신성 홍반성 루푸스 환자에서 사이클로포스파미드 및 마이코페놀레이트 사용 후 BAFF 수치
B 림프구 자극제(BLyS)로도 알려진 B 세포 활성화 인자(BAFF)는 정상적인 B 세포 발달에 필수적인 생존 및 분화 인자 역할을 합니다. BAFF 순환 수준과 순환 B 세포의 백분율 및 수 사이에는 반비례 관계가 있습니다. BAFF 수준은 인간에서 SLE의 임상 활동과 관련이 있습니다. BAFF는 부분적으로 T 세포 의존성 B 세포 자가항체 생산을 통해 SLE에서 병원성 역할을 합니다. BAFF는 기억 B 세포의 유지에 역할을 하며 형질 세포 생존을 촉진합니다. BAFF 차단을 포함하는 치료 전략은 주로 근골격 및 피부 점막 영역에서 질병 활동의 전반적인 개선을 유도하는 SLE 환자에서 연구되었으며 심각한 신장 또는 신경학적 침범 없이 전신성 홍반성 루푸스 환자의 치료에 벨리무맙이 승인되었습니다.
CD20 분자, 항-CD20 항체(Rituximab), 시클로포스파미드(CYC) 및 마이코페놀레이트(MMF)에 대한 항체는 모두 전신성 홍반성 루푸스의 다양한 징후 및 중등도 및 중증 활성의 치료에 사용되었습니다. 기준선 C4 수준, 보체의 조기 정상화 및 단백뇨 감소는 루푸스 신염에서 MMF 또는 CYC 치료에 대한 신장 반응을 예측하는 것으로 나타났습니다. Rituximab(RTX)에서 B 세포 고갈은 치료에 대한 반응 및 재발 예측과 관련이 있습니다. SLE에서 RTX로 B 세포 고갈 후 혈청 BAFF 수준의 상승은 항-이중 가닥 DNA 항체 수준 및 질병 발적과 관련이 있습니다. BAFF의 증가는 아마도 BAFF의 방출로 이어지는 수용체의 감소와 BAFF mRNA 전사의 지연된 조절 때문일 것입니다. 이 두 가지 모두 자가 반응성 B 세포의 재출현을 선호할 수 있습니다.
항-CD20 치료 후 BAFF 수준의 상승은 질병의 발적과 관련이 있을 수 있다고 제안되었습니다. 또한, 항-CD20과 항-BAFF 또는 CD4에 대한 항체의 조합, 항-CD4 항체는 마우스 모델에서 비장 형질 세포의 수를 크게 감소시키고 항-CD20 + 항-BAFF는 루푸스에 걸리기 쉬운 마우스 및 확립된 질병이 있는 마우스에서.
현재, 병용 RTX(CYC용) 및 단일 요법(MMF용)을 사용하지 않는 MMF 또는 CYC 및 BAFF 수준에 관한 정보가 부족합니다. 우리는 MMF 또는 CYC로 치료한 후 SLE 환자에서 BAFF의 행동을 아는 것이 B 세포 고갈 후 BAFF 억제의 순차적 치료의 가능한 사용에 대한 여러 전문가의 제안을 염두에 두는 것이 중요하다고 생각합니다. BAFF의 행동에 대한 지식을 통해 SLE와 그 치료에 미치는 영향을 더 잘 이해할 수 있습니다. 우리의 가설이 아마도 사실이라면 플레어를 줄이기 위한 제안과 함께 CYC o MF 유도 후 Belimumab을 사용한 시퀀스 요법의 사용을 가정할 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
1.3. 연구 질문 루푸스 신염의 발적은 유도 요법 전, 도중 및 후에 BAFF 수준의 행동과 관련이 있습니다.
2. B 림프구 자극제(BLyS)로도 알려진 이론적 틀 B 세포 활성화 인자(BAFF)는 정상적인 B 세포 발달에 필수적인 생존 및 분화 인자 역할을 합니다. BAFF 순환 수준과 순환 B 세포의 백분율 및 수 사이에는 반비례 관계가 있습니다. APRIL(증식 유도 리간드)은 BAFF와 상당한 상동성을 공유하고 3개의 BAFF 수용체(BCMA 및 TACI) 중 2개에 결합하지만 BR3에는 결합하지 않습니다. BAFF와 마찬가지로 APRIL은 기억 B 세포 유지에 거의 역할이 없지만 BAFF보다 형질 세포 생존을 더 잘 촉진합니다. BAFF와 APRIL 수준은 모두 SLE와 류마티스 관절염에서 B 세포 고갈 후에 다르게 작용합니다. BAFF 수준은 쥣과 모델에서 전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 발달 및 인간에서 SLE의 임상 활성과 연관되어 있습니다. BAFF는 부분적으로 T 세포 의존성 B 세포 자가항체 생산을 통해 SLE에서 병원성 역할을 합니다. BAFF 차단을 포함하는 치료 전략은 주로 근골격 및 피부 점막 영역에서 질병 활동의 전반적인 개선을 유도하는 SLE 환자에서 연구되었으며 심각한 신장 또는 신경학적 침범 없이 전신성 홍반성 루푸스 환자의 치료에 벨리무맙이 승인되었습니다.
항-CD20 항체(Rituximab), 시클로포스파미드(CYC) 및 미코페놀레이트(MMF)는 모두 전신성 홍반성 루푸스 및 중등도 및 중증 활성의 치료에 사용되었습니다. MMF와 CYC 모두 질병 활동과 순환하는 B, T, 자연 살해 세포(NK) 및 자연 살해 T 세포(NKT) 세포 하위 집합에 상당한 영향을 미칩니다. 기준선 C4 수준, 보체의 조기 정상화 및 단백뇨 감소는 루푸스 신염에서 MMF 또는 CYC 치료에 대한 신장 반응을 예측하는 것으로 나타났습니다. Rituximab(RTX)에서 B 세포 고갈은 치료 및 재발에 대한 반응과 관련이 있습니다. SLE에서 RTX로 B 세포 고갈 후 혈청 BAFF 수준의 상승은 항-이중 가닥 DNA 항체 수준 및 질병 발적과 관련이 있습니다. BAFF의 증가는 아마도 BAFF의 방출로 이어지는 수용체의 감소와 BAFF 메신저-RNA(mRNA) 전사의 지연된 조절 때문일 것입니다.
항-CD20 요법 후 BAFF 수치의 상승은 질병의 발적과 관련이 있을 수 있으며 반복적인 리툭시맙 주입은 계속 상승하는 BAFF 수치, 자가항체 생산의 급증 및 악화를 특징으로 하는 피드백 루프를 초래할 수 있다고 제안되었습니다. 질병. 또한, 항CD20과 항-BAFF 또는 항-CD4 항체의 조합은 마우스 모델에서 비장 형질 세포의 수를 크게 감소시키고 항-CD20 + 항-BAFF는 루푸스가 발생하기 쉬운 마우스와 확립된 질병이 있는 마우스.
B 세포 고갈 요법(BCDT)은 RTX와 CYC의 병용을 통해 표준 요법에 실패한 불응성 질환 환자에게 사용되었으며 임상 및 혈청학적 질병 활동의 개선을 보여주었습니다. 혈청학적 발견은 항뉴클레오솜 항체와 항-dsDNA를 생성하는 B 세포 클론이 다른 자가항체를 생성하는 세포 클론과 비교하여 상대적으로 빠른 전환율을 보인다는 것을 시사합니다(30). BCDT 후 3개월에 대부분의 환자에서 BAFF 수치가 상승했습니다. 확장된 자가항체 프로필과 베이스라인에서 BAFF 수치가 상승한 환자들은 BCDT에 대한 반응이 더 짧았습니다. BCDT로 재치료하면 보다 지속적인 임상 반응이 나타날 수 있습니다.
현재, 병용 RTX(CYC용) 및 단일 요법(MMF용)을 사용하지 않는 MMF 또는 CYC 및 BAFF 수준에 관한 정보가 부족합니다. 우리는 MMF 또는 CYC로 치료한 후 SLE 환자에서 BAFF의 행동을 아는 것이 B 세포 고갈 후 BAFF 억제의 순차적 치료의 가능한 사용에 대한 여러 전문가의 제안을 염두에 두는 것이 중요하다고 생각합니다. BAFF의 행동에 대한 지식은 SLE 및 그 치료에 미치는 영향을 더 잘 이해할 수 있게 합니다.
3. 가설 MMF 또는 CYC 유도 요법 후 상승된 BAFF 수치는 질병 재발과 관련이 있습니다.
4. 목표 4.1. 주요 목표 CYC 및 MMF 치료 후 BAFF 수준과 재발 사이의 관계 분석
4.2. 특정 목표
- 유도 요법의 0주, 12주 및 24주차에 루푸스 신염 환자의 임상 및 면역혈청학적 특징을 설명합니다.
- 유도 요법에서 루푸스 신염 환자의 BAFF 수준에 대한 CYC 및 MMF의 효과 비교
- BAFF 수준과 CYC 및 MMF로 치료한 루푸스 신염 완화 사이의 연관성을 평가합니다.
연구 유형
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
- SLE에 대한 1987년 American College of Rheumatology Classification Criteria, 전신성 홍반성 루푸스에 대한 2011년 SLICC(Systemic Lupus International Collaborating Clinics) 분류 기준 또는 2019 EULAR/ACR Lupus Classification 기준을 충족하는 SLE 진단 환자.
- 환자를 연속적으로 모집하지 않습니다. 대신 각 그룹에 필요한 환자 비율을 유지하기 위해 의도적으로 모집할 것입니다.
Wallace 및 Dubois 기준에 따라 루푸스 신염 환자 30명의 편의를 위해 샘플을 채취합니다. 주치의의 결정에 따라 CYC 치료 중인 15명의 환자와 MMF 치료 중인 15명의 환자를 선정한다.
설명
포함 기준:
- 환자는 18세 이상입니다.
- 전신성 홍반성 루푸스에 대한 이용 가능한 분류 기준 중 하나를 충족하는 환자
- 새로 발병한 루푸스 신염 또는 성공적인 관해 후 루푸스 신염이 재발한 환자.
- Wallace 및 Dubois 기준에 따라 루푸스신염으로 진단된 환자
- Class V 루푸스 신염을 동반하거나 동반하지 않는 Class III 및 IV 루푸스 신염 환자.
제외 기준:
- 양성 임신 테스트를 받은 여성
- Class III 또는 IV 루푸스 신염이 없는 Class I, II, V 루푸스 신염
- 활동성 악성종양이 있거나 악성종양에 대한 적극적인 치료를 받고 있는 환자.
- GFR이 있는 신장 질환 환자
- 심한 백혈구감소증 환자
- 활동성 감염 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 전용
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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사이클로포스파마이드
시클로포스파미드를 이용한 루푸스 신염 유도 요법 환자
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유도 요법 동안 방문 0,1,2에서 혈청 내 BAFF 수준
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마이코페놀레이트
마이코페놀레이트를 이용한 루푸스신염 유도요법 환자
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유도 요법 동안 방문 0,1,2에서 혈청 내 BAFF 수준
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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BAFF의 수준
기간: 시간 0, 유도 요법 시작
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BAFF의 수준
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시간 0, 유도 요법 시작
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BAFF의 수준
기간: 시간 1, 유도 요법 시작 후 12주
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BAFF의 수준
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시간 1, 유도 요법 시작 후 12주
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BAFF의 수준
기간: 시간 2, 유도 요법 시작 후 24주
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BAFF의 수준
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시간 2, 유도 요법 시작 후 24주
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루푸스 임상 증상
기간: 시간 0, 유도 요법 시작
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SLE와 관련된 모든 임상 증상
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시간 0, 유도 요법 시작
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루푸스 임상 증상
기간: 시간 1, 유도 요법 시작 후 12주
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SLE와 관련된 모든 임상 증상
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시간 1, 유도 요법 시작 후 12주
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루푸스 임상 증상
기간: 시간 2, 유도 요법 시작 후 24주
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SLE와 관련된 모든 임상 증상
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시간 2, 유도 요법 시작 후 24주
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혈청학적 소견
기간: 시간 0, 유도 요법 시작
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항-DNA를 포함하여 평가된 혈청학적 매개변수
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시간 0, 유도 요법 시작
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혈청학적 소견
기간: 시간 1, 유도 요법 시작 후 12주
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항-DNA를 포함하여 평가된 혈청학적 매개변수
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시간 1, 유도 요법 시작 후 12주
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혈청학적 소견
기간: 시간 2, 유도 요법 시작 후 24주
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항-DNA를 포함하여 평가된 혈청학적 매개변수
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시간 2, 유도 요법 시작 후 24주
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염증성 사이토카인 수치
기간: 시간 0, 유도 요법 시작
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사이토카인 수준 IL-10, IL-12, TNF-α, IL-1β, IL-8 e IL-6
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시간 0, 유도 요법 시작
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염증성 사이토카인 수치
기간: 시간 1, 유도 요법 시작 후 12주
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사이토카인 수준 IL-10, IL-12, TNF-α, IL-1β, IL-8 e IL-6
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시간 1, 유도 요법 시작 후 12주
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염증성 사이토카인 수치
기간: 시간 2, 유도 요법 시작 후 24주
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사이토카인 수준 IL-10, IL-12, TNF-α, IL-1β, IL-8 e IL-6
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시간 2, 유도 요법 시작 후 24주
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Gloria Vasquez, MD, DrSc, Universidad de Antioquia
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J. BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth. J Exp Med. 1999 Jun 7;189(11):1747-56. doi: 10.1084/jem.189.11.1747.
- Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H. Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors. J Immunol. 2012 Jan 1;188(1):497-503. doi: 10.4049/jimmunol.1102321. Epub 2011 Nov 28.
- Petri M, Stohl W, Chatham W, McCune WJ, Chevrier M, Ryel J, Recta V, Zhong J, Freimuth W. Association of plasma B lymphocyte stimulator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2008 Aug;58(8):2453-9. doi: 10.1002/art.23678.
- Salazar-Camarena DC, Ortiz-Lazareno PC, Cruz A, Oregon-Romero E, Machado-Contreras JR, Munoz-Valle JF, Orozco-Lopez M, Marin-Rosales M, Palafox-Sanchez CA. Association of BAFF, APRIL serum levels, BAFF-R, TACI and BCMA expression on peripheral B-cell subsets with clinical manifestations in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2016 May;25(6):582-92. doi: 10.1177/0961203315608254. Epub 2015 Sep 29.
- Vallerskog T, Heimburger M, Gunnarsson I, Zhou W, Wahren-Herlenius M, Trollmo C, Malmstrom V. Differential effects on BAFF and APRIL levels in rituximab-treated patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(6):R167. doi: 10.1186/ar2076.
- Manzi S, Sanchez-Guerrero J, Merrill JT, Furie R, Gladman D, Navarra SV, Ginzler EM, D'Cruz DP, Doria A, Cooper S, Zhong ZJ, Hough D, Freimuth W, Petri MA; BLISS-52 and BLISS-76 Study Groups. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specific inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1833-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200831. Epub 2012 May 1.
- Moroni G, Raffiotta F, Trezzi B, Giglio E, Mezzina N, Del Papa N, Meroni P, Messa P, Sinico AR. Rituximab vs mycophenolate and vs cyclophosphamide pulses for induction therapy of active lupus nephritis: a clinical observational study. Rheumatology (Oxford). 2014 Sep;53(9):1570-7. doi: 10.1093/rheumatology/ket462. Epub 2014 Feb 6.
- Fassbinder T, Saunders U, Mickholz E, Jung E, Becker H, Schluter B, Jacobi AM. Differential effects of cyclophosphamide and mycophenolate mofetil on cellular and serological parameters in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2015 Apr 3;17(1):92. doi: 10.1186/s13075-015-0603-8.
- Zhao L, Jiang Z, Jiang Y, Ma N, Wang K, Zhang Y. Changes in immune cell frequencies after cyclophosphamide or mycophenolate mofetil treatments in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2012 Jun;31(6):951-9. doi: 10.1007/s10067-012-1958-8. Epub 2012 Feb 21.
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- UAntioquia/GICIG/BAFF
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