Níveis de BAFF e Nefrite Lúpica (LN) (BAFF)

1.3. Questão de pesquisa Os surtos de nefrite lúpica estão relacionados ao comportamento dos níveis de BAFF antes, durante e após a terapia de indução.

2. Estrutura teórica O fator ativador de células B (BAFF), também conhecido como estimulador de linfócitos B (BLyS) serve como um fator vital de sobrevivência e diferenciação para o desenvolvimento normal de células B. Existe uma relação inversa entre os níveis circulantes de BAFF e a porcentagem e o número de células B circulantes. APRIL (um ligante indutor de proliferação) compartilha homologia substancial com BAFF e se liga a dois dos três receptores BAFF (BCMA e TACI), mas não a BR3. Como o BAFF, o APRIL tem pouco papel na manutenção das células B de memória, mas promove a sobrevivência das células plasmáticas melhor do que o BAFF. Os níveis de BAFF e APRIL se comportam de maneira diferente após a depleção de células B no LES e na artrite reumatoide. Os níveis de BAFF têm sido associados ao desenvolvimento de lúpus eritematoso sistêmico (LES) em modelos murinos e à atividade clínica do LES em humanos. O BAFF desempenha um papel patogênico no LES em parte por meio da produção de autoanticorpos de células B dependentes de células T. Estratégias de tratamento envolvendo bloqueio de BAFF foram estudadas em pacientes com LES induzindo melhora geral na atividade da doença, principalmente nos domínios musculoesquelético e mucocutâneo, levando à aprovação de Belimumabe para o tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico sem envolvimento renal ou neurológico grave.

Anticorpos anti-CD20 (Rituximabe), ciclofosfamida (CYC) e micofenolato (MMF) têm sido usados ​​para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico, tanto em atividade moderada quanto grave. Tanto o MMF quanto o CYC mostram um efeito significativo na atividade da doença e nos subconjuntos de células B, T, células Natural Killer (NK) e células T Natural Killer (NKT) circulantes. O nível basal de C4, a normalização precoce do complemento e a redução da proteinúria demonstraram predizer a resposta renal à terapia com MMF ou CYC na nefrite lúpica. Com Rituximabe (RTX), a depleção de células B foi associada à resposta ao tratamento e recaídas. A elevação dos níveis séricos de BAFF após a depleção de células B com RTX no LES está associada a níveis de anticorpos anti-DNA de fita dupla e exacerbação da doença. O aumento de BAFF é provavelmente devido à diminuição de seus receptores, levando a uma liberação de BAFF e a uma regulação atrasada da transcrição do RNA mensageiro (mRNA) de BAFF, ambos os quais poderiam favorecer o ressurgimento de células B autorreativas.

Foi sugerido que o aumento nos níveis de BAFF após a terapia anti-CD20 pode estar relacionado a crises da doença e que infusões repetidas de rituximabe podem resultar em um ciclo de feedback caracterizado por níveis sempre crescentes de BAFF, picos na produção de autoanticorpos e piora da doença. Além disso, a combinação de antiCD20 com anticorpo anti-BAFF ou anti-CD4 reduz consideravelmente o número de células plasmáticas esplênicas em modelos de camundongos e anti-CD20 mais anti-BAFF provou ter um benefício duradouro tanto em camundongos propensos ao lúpus quanto em camundongos com doença estabelecida.

A terapia de depleção de células B (BCDT) tem sido usada em pacientes com doença refratária com falha na terapia padrão por meio de uma combinação de RTX e CYC, que mostrou melhora na atividade clínica e sorológica da doença. Os achados sorológicos sugerem que os clones de células B comprometidos com a produção de anticorpos antinucleossomo e anti-dsDNA têm um turnover relativamente rápido em comparação com os clones celulares que produzem outros autoanticorpos(30). Os níveis de BAFF aumentaram na maioria dos pacientes 3 meses após a BCDT. Aqueles pacientes com um perfil de autoanticorpos expandido e níveis elevados de BAFF na linha de base tiveram respostas mais curtas ao BCDT. O retratamento com BCDT pode produzir uma resposta clínica mais sustentada.

Atualmente, faltam informações sobre os níveis de MMF ou CYC e BAFF sem o uso de RTX concomitante (para CYC) e em monoterapia (para MMF). Consideramos fundamental conhecer o comportamento do BAFF em pacientes com LES após tratamento com MMF ou CYC tendo em vista a proposta de múltiplos especialistas da possível utilização da terapia sequencial de inibição do BAFF após a depleção de células B. O conhecimento do comportamento do BAFF permitirá compreender melhor as suas implicações no LES e na sua terapêutica.

3. Hipótese Níveis elevados de BAFF após terapia de indução com MMF ou CYC estão associados à recidiva da doença.

4. Objetivos 4.1. Objetivo principal Analisar a relação entre os níveis de BAFF e as recaídas após o tratamento com CYC e MMF

4.2. Objetivos específicos

• Descrever as características clínicas e imunosserológicas de pacientes com nefrite lúpica nas semanas 0, 12 e 24 da terapia de indução.
• Comparar os efeitos de CYC e MMF nos níveis de BAFF em pacientes com nefrite lúpica em terapia de indução
• Avaliar a associação entre os níveis de BAFF e a remissão da nefrite lúpica tratada com CYC e MMF.