BAFF-Spiegel und Lupusnephritis (LN) (BAFF)

1.3. Forschungsfrage Schübe von Lupusnephritis hängen mit dem Verhalten der BAFF-Spiegel vor, während und nach der Induktionstherapie zusammen.

2. Theoretischer Rahmen Der B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF), auch als B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS) bekannt, dient als lebenswichtiger Überlebens- und Differenzierungsfaktor für die normale B-Zell-Entwicklung. Es besteht eine umgekehrte Beziehung zwischen den zirkulierenden BAFF-Konzentrationen und dem Prozentsatz und der Anzahl zirkulierender B-Zellen. APRIL (ein proliferationsinduzierender Ligand) teilt eine wesentliche Homologie mit BAFF und bindet an zwei der drei BAFF-Rezeptoren (BCMA und TACI), aber nicht an BR3. Wie BAFF spielt APRIL eine geringe Rolle bei der Aufrechterhaltung von Gedächtnis-B-Zellen, fördert jedoch das Überleben von Plasmazellen besser als BAFF. Sowohl BAFF- als auch APRIL-Spiegel verhalten sich nach B-Zell-Depletion bei SLE und rheumatoider Arthritis unterschiedlich. BAFF-Spiegel wurden mit der Entwicklung von systemischem Lupus erythematodes (SLE) in Mausmodellen und mit der klinischen Aktivität von SLE beim Menschen in Verbindung gebracht. BAFF spielt eine pathogene Rolle bei SLE, teilweise durch T-Zell-abhängige B-Zell-Autoantikörperproduktion. Behandlungsstrategien mit BAFF-Blockade wurden bei Patienten mit SLE untersucht, die eine allgemeine Verbesserung der Krankheitsaktivität herbeiführten, hauptsächlich im muskuloskelettalen und mukokutanen Bereich, was zur Zulassung von Belimumab für die Behandlung von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes ohne schwere renale oder neurologische Beteiligung führte.

Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), Cyclophosphamid (CYC) und Mycophenolat (MMF) wurden alle zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes und sowohl mittelschwerer als auch schwerer Aktivität eingesetzt. Sowohl MMF als auch CYC zeigen eine signifikante Wirkung auf die Krankheitsaktivität und zirkulierende Untergruppen von B-, T-, natürlichen Killerzellen (NK) und natürlichen Killer-T-Zellen (NKT). Der C4-Ausgangswert, die frühe Normalisierung des Komplements und die Verringerung der Proteinurie haben gezeigt, dass sie das Ansprechen der Nieren auf die Therapie mit MMF oder CYC bei Lupusnephritis vorhersagen. Bei Rituximab (RTX) wurde die B-Zell-Depletion mit dem Ansprechen auf die Behandlung und Rückfällen in Verbindung gebracht. Die Erhöhung der Serum-BAFF-Spiegel nach B-Zell-Depletion mit RTX bei SLE ist mit Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörperspiegeln und einem Krankheitsschub verbunden. Der Anstieg von BAFF ist wahrscheinlich auf die Abnahme seiner Rezeptoren zurückzuführen, was zu einer Freisetzung von BAFF und einer verzögerten Regulation der Transkription der BAFF-Boten-RNA (mRNA) führt, die beide das Wiederauftauchen autoreaktiver B-Zellen begünstigen könnten.

Es wurde vermutet, dass der Anstieg der BAFF-Spiegel nach einer Anti-CD20-Therapie mit Krankheitsschüben zusammenhängen könnte und dass wiederholte Rituximab-Infusionen zu einer Rückkopplungsschleife führen können, die durch ständig steigende BAFF-Spiegel, einen Anstieg der Autoantikörperproduktion und eine Verschlechterung der Krankheit. Darüber hinaus reduziert die Kombination von Anti-CD20 mit Anti-BAFF- oder Anti-CD4-Antikörpern die Anzahl der Milzplasmazellen in Mausmodellen erheblich, und Anti-CD20 plus Anti-BAFF hat nachweislich einen dauerhaften Nutzen sowohl bei Lupus-anfälligen Mäusen als auch in Mäuse mit etablierter Krankheit.

Die B-Zell-Depletionstherapie (BCDT) wurde bei Patienten mit refraktärer Erkrankung mit Versagen der Standardtherapie durch eine Kombination aus RTX und CYC angewendet, die eine Verbesserung der klinischen und serologischen Krankheitsaktivität zeigte. Serologische Befunde deuten darauf hin, dass B-Zellklone, die sich der Produktion von Antinukleosom-Antikörpern und Anti-dsDNA verschrieben haben, im Vergleich zu Zellklonen, die andere Autoantikörper produzieren, einen relativ schnellen Turnover aufweisen(30). Die BAFF-Spiegel stiegen bei den meisten Patienten 3 Monate nach BCDT an. Die Patienten mit einem erweiterten Autoantikörperprofil und erhöhten BAFF-Spiegeln zu Studienbeginn sprachen kürzer auf BCDT an. Eine erneute Behandlung mit BCDT kann zu einem nachhaltigeren klinischen Ansprechen führen.

Derzeit fehlen Informationen zu MMF- oder CYC- und BAFF-Spiegeln ohne gleichzeitige Anwendung von RTX (für CYC) und in Monotherapie (für MMF). Wir halten es für grundlegend, das Verhalten von BAFF bei Patienten mit SLE nach einer Behandlung mit MMF oder CYC zu kennen, unter Berücksichtigung des Vorschlags mehrerer Experten zur möglichen Verwendung einer sequentiellen Therapie der BAFF-Hemmung nach B-Zell-Depletion. Die Kenntnis des Verhaltens von BAFF wird es ermöglichen, seine Auswirkungen auf SLE und seine Therapie besser zu verstehen.

3. Hypothese Erhöhte BAFF-Spiegel nach Induktionstherapie mit MMF oder CYC sind mit einem Krankheitsrückfall assoziiert.

4. Ziele 4.1. Hauptziel Analysieren Sie die Beziehung zwischen BAFF-Spiegeln und Schüben nach der Behandlung mit CYC und MMF

4.2. Bestimmte Ziele

• Beschreiben Sie die klinischen und immunserologischen Merkmale von Patienten mit Lupusnephritis in den Wochen 0, 12 und 24 der Induktionstherapie.
• Vergleichen Sie die Wirkungen von CYC und MMF auf die BAFF-Spiegel bei Patienten mit Lupusnephritis in der Induktionstherapie
• Bewerten Sie den Zusammenhang zwischen BAFF-Spiegeln und Remission von Lupusnephritis, die mit CYC und MMF behandelt wurden.