BAFF-tasot ja lupus-nefriitti (LN) (BAFF)

1.3. Tutkimuskysymys Lupusnefriitin puhkeaminen liittyy BAFF-tasojen käyttäytymiseen ennen induktiohoitoa, sen aikana ja sen jälkeen.

2. Teoreettinen kehys B-solujen aktivointitekijä (BAFF), joka tunnetaan myös nimellä B-lymfosyyttistimulaattori (BLyS), toimii elintärkeänä selviytymis- ja erilaistumistekijänä normaalille B-solujen kehitykselle. Verenkierron BAFF-tasojen ja kiertävien B-solujen prosenttiosuuden ja lukumäärän välillä on käänteinen suhde. APRILilla (proliferaatiota indusoiva ligandi) on merkittävä homologia BAFF:n kanssa ja se sitoutuu kahteen kolmesta BAFF-reseptorista (BCMA ja TACI), mutta ei BR3:een. Kuten BAFF, APRILilla on vain vähän roolia muistin B-solujen ylläpitämisessä, mutta se edistää plasmasolujen selviytymistä paremmin kuin BAFF. Sekä BAFF- että APRIL-tasot käyttäytyvät eri tavalla B-solujen ehtymisen jälkeen SLE:ssä ja nivelreumassa. BAFF-tasot on yhdistetty systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) kehittymiseen hiirimalleissa ja SLE:n kliiniseen aktiivisuuteen ihmisillä. BAFF:lla on patogeeninen rooli SLE:ssä osittain T-soluista riippuvaisen B-solujen autovasta-ainetuotannon kautta. Hoitostrategioita, joihin liittyy BAFF-salpaus, on tutkittu SLE-potilailla, mikä saa aikaan yleistä paranemista sairauden aktiivisuudessa, pääasiassa tuki- ja limakalvojen alueella, mikä johti Belimumabin hyväksymiseen potilaiden, joilla on systeeminen lupus erythematosus ilman vakavaa munuais- tai neurologista vaikutusta, hoitoon.

Anti-CD20-vasta-aineita (rituksimabi), syklofosfamidia (CYC) ja mykofenolaattia (MMF) on kaikkia käytetty systeemisen lupus erythematosuksen hoitoon, ja niillä on sekä kohtalaista että vaikeaa aktiivisuutta. Sekä MMF:llä että CYC:llä on merkittävä vaikutus sairauden aktiivisuuteen ja kiertäviin B-, T-, Natural Killer -solujen (NK) ja Natural Killer T -solujen (NKT) -solujen alaryhmiin. Perustason C4-tason, komplementin varhaisen normalisoitumisen ja proteinurian vähenemisen on osoitettu ennustavan munuaisten vastetta MMF- tai CYC-hoitoon lupusnefriitin hoidossa. Rituksimabilla (RTX) B-solujen väheneminen on yhdistetty hoitovasteeseen ja uusiutumiseen. Seerumin BAFF-tasojen kohoaminen RTX:n aiheuttaman B-solujen ehtymisen jälkeen SLE:ssä liittyy kaksijuosteisen DNA:n vasta-ainetasoihin ja taudin pahenemiseen. BAFF:n nousu johtuu luultavasti sen reseptorien vähenemisestä, mikä johtaa BAFF:n vapautumiseen ja BAFF:n lähetti-RNA:n (mRNA) transkription viivästymiseen, jotka molemmat voisivat edistää autoreaktiivisten B-solujen uudelleensyntymistä.

On ehdotettu, että BAFF-tasojen nousu anti-CD20-hoidon jälkeen saattaa liittyä taudin pahenemiseen ja että toistuvat rituksimabi-infuusiot voivat aiheuttaa takaisinkytkentäsilmukan, jolle on tunnusomaista jatkuvasti nousevat BAFF-tasot, autovasta-aineiden tuotannon nousut ja taudin paheneminen. sairaus. Lisäksi anti-CD20:n yhdistelmä anti-BAFF- tai anti-CD4-vasta-aineen kanssa vähentää suuresti pernan plasmasolujen määrää hiirimalleissa, ja anti-CD20:n ja anti-BAFF:n on todistettu olevan pysyvää hyötyä sekä lupukselle alttiissa hiirissä että hiirillä, joilla on todettu sairaus.

B-soludepletion terapiaa (BCDT) on käytetty potilailla, joilla on refraktorinen sairaus ja jotka eivät ole saaneet standardihoitoa RTX:n ja CYC:n yhdistelmällä, mikä osoitti paranemista kliinisen ja serologisen sairauden aktiivisuudessa. Serologiset havainnot viittaavat siihen, että B-soluklooneilla, jotka ovat sitoutuneet tuottamaan antinukleosomivasta-aineita ja anti-dsDNA:ta, on suhteellisen nopea vaihtuvuus verrattuna soluklooneihin, jotka tuottavat muita autovasta-aineita (30). BAFF-tasot nousivat useimmilla potilailla 3 kuukautta BCDT:n jälkeen. Potilailla, joilla oli laajennettu autovasta-aineprofiili ja kohonneet BAFF-tasot lähtötilanteessa, oli lyhyempi vaste BCDT:lle. Uudelleenhoito BCDT:llä voi tuottaa kestävämmän kliinisen vasteen.

Tällä hetkellä ei ole tietoa MMF- tai CYC- ja BAFF-tasoista ilman samanaikaisen RTX:n käyttöä (CYC) ja monoterapiassa (MMF). Katsomme, että on olennaista tietää BAFF:n käyttäytyminen SLE-potilailla MMF- tai CYC-hoidon jälkeen, kun otetaan huomioon useiden asiantuntijoiden ehdotus mahdollisesta BAFF-inhibition peräkkäisen hoidon käytöstä B-solujen ehtymisen jälkeen. BAFF:n käyttäytymisen tunteminen auttaa ymmärtämään paremmin sen vaikutuksia SLE:hen ja sen hoitoon.

3. Hypoteesi Kohonneet BAFF-tasot MMF- tai CYC-induktiohoidon jälkeen liittyvät taudin uusiutumiseen.

4. Tavoitteet 4.1. Päätavoite Analysoida BAFF-tasojen ja uusiutumisen välinen suhde CYC- ja MMF-hoidon jälkeen

4.2. Erityiset tavoitteet

• Kuvaa lupusnefriittipotilaiden kliiniset ja immunoserologiset ominaisuudet induktiohoidon viikoilla 0, 12 ja 24.
• Vertaa CYC:n ja MMF:n vaikutuksia BAFF-tasoihin potilailla, joilla on lupusnefriitti induktiohoidossa
• Arvioi BAFF-tasojen ja CYC:llä ja MMF:llä hoidetun lupusnefriitin remission välinen yhteys.