Hladiny BAFF a lupusová nefritida (LN) (BAFF)

1.3. Výzkumná otázka Vzplanutí lupusové nefritidy souvisí s chováním úrovní BAFF před, během a po indukční terapii.

2. Teoretický rámec Faktor aktivující B lymfocyty (BAFF), také známý jako stimulátor B lymfocytů (BLyS), slouží jako životně důležitý faktor přežití a diferenciace pro normální vývoj B lymfocytů. Existuje inverzní vztah mezi cirkulujícími hladinami BAFF a procentem a počtem cirkulujících B buněk. APRIL (ligand indukující proliferaci) sdílí podstatnou homologii s BAFF a váže se na dva ze tří BAFF receptorů (BCMA a TACI), ale ne na BR3. Stejně jako BAFF má APRIL malou roli v udržování paměťových B buněk, ale podporuje přežití plazmatických buněk lépe než BAFF. Hladiny BAFF a APRIL se chovají odlišně po depleci B buněk u SLE a revmatoidní artritidy. Hladiny BAFF byly spojeny s rozvojem systémového lupus erythematodes (SLE) u myších modelů a s klinickou aktivitou SLE u lidí. BAFF hraje patogenní roli u SLE zčásti prostřednictvím produkce autoprotilátek B buněk závislé na T buňkách. U pacientů se SLE byly studovány léčebné strategie zahrnující blokádu BAFF navozující celkové zlepšení aktivity onemocnění, zejména v muskuloskeletální a mukokutánní oblasti, což vedlo ke schválení Belimumabu k léčbě pacientů se systémovým lupus erythematodes bez závažného renálního nebo neurologického postižení.

Anti-CD20 protilátky (Rituximab), cyklofosfamid (CYC) a mykofenolát (MMF) byly všechny použity k léčbě systémového lupus erythematodes, a to jak střední, tak závažné aktivity. Jak MMF, tak CYC vykazují významný účinek na aktivitu onemocnění a podskupiny cirkulujících B, T, přirozených zabíječských buněk (NK) a přirozených zabíječských T buněk (NKT). Bylo prokázáno, že výchozí hladina C4, časná normalizace komplementu a snížení proteinurie předpovídají renální odpověď na léčbu MMF nebo CYC u lupusové nefritidy. U rituximabu (RTX) byla deplece B buněk spojena s odpovědí na léčbu a relapsy. Zvýšení sérových hladin BAFF po depleci B buněk s RTX u SLE je spojeno s hladinami protilátek proti dvouvláknové DNA a vzplanutím onemocnění. Vzestup BAFF je pravděpodobně důsledkem poklesu jeho receptorů, což vede k uvolnění BAFF a opožděné regulaci transkripce BAFF messenger-RNA (mRNA), což by mohlo podporovat opětovný vznik autoreaktivních B buněk.

Bylo navrženo, že zvýšení hladin BAFF po terapii anti-CD20 může souviset se vzplanutím onemocnění a že opakované infuze rituximabu mohou vést ke zpětné vazbě charakterizované stále rostoucími hladinami BAFF, nárůstem produkce autoprotilátek a zhoršením choroba. Navíc kombinace antiCD20 s anti-BAFF nebo anti-CD4 protilátkou výrazně snižuje počet plazmatických buněk sleziny u myších modelů a bylo prokázáno, že anti-CD20 plus anti-BAFF mají trvalý přínos jak u myší náchylných k lupus, tak u myší. myši s prokázaným onemocněním.

Terapie deplece B-buněk (BCDT) byla použita u pacientů s refrakterním onemocněním se selháním standardní terapie kombinací RTX a CYC, která prokázala zlepšení klinické a sérologické aktivity onemocnění. Sérologické nálezy naznačují, že klony B buněk produkující antinukleozomové protilátky a anti-dsDNA mají relativně rychlý obrat ve srovnání s buněčnými klony produkujícími jiné autoprotilátky (30). Hladiny BAFF vzrostly u většiny pacientů 3 měsíce po BCDT. Ti pacienti s rozšířeným profilem autoprotilátek a zvýšenými hladinami BAFF na začátku měli kratší odpovědi na BCDT. Opakovaná léčba BCDT může vyvolat trvalejší klinickou odpověď.

V současné době je nedostatek informací o hladinách MMF nebo CYC a BAFF bez použití konkomitantní RTX (pro CYC) a v monoterapii (pro MMF). Považujeme za zásadní znát chování BAFF u pacientů se SLE po léčbě MMF nebo CYC s ohledem na návrh mnoha odborníků na možné použití sekvenční terapie inhibice BAFF po depleci B-buněk. Znalost chování BAFF umožní lépe porozumět jeho důsledkům v SLE a jeho terapii.

3. Hypotéza Zvýšené hladiny BAFF po indukční terapii MMF nebo CYC jsou spojeny s relapsem onemocnění.

4. Cíle 4.1. Hlavní cíl Analyzovat vztah mezi hladinami BAFF a relapsy po léčbě CYC a MMF

4.2. Specifické cíle

• Popište klinické a imunosérologické charakteristiky pacientů s lupusovou nefritidou v 0., 12. a 24. týdnu indukční terapie.
• Porovnejte účinky CYC a MMF na hladiny BAFF u pacientů s lupusovou nefritidou v indukční terapii
• Vyhodnoťte souvislost mezi hladinami BAFF a remisí lupusové nefritidy léčené CYC a MMF.