BAFF-nivåer och lupus nefrit (LN) (BAFF)

1.3. Forskningsfråga Utbrott av lupus nefrit är relaterade till beteendet hos BAFF-nivåer före, under och efter induktionsterapi.

2. Teoretisk ram B-cellsaktiverande faktor (BAFF), även känd som B-lymfocytstimulator (BLyS) fungerar som en viktig överlevnads- och differentieringsfaktor för normal B-cellsutveckling. Det finns ett omvänt samband mellan cirkulerande BAFF-nivåer och andelen och antalet cirkulerande B-celler. APRIL (en proliferationsinducerande ligand) delar väsentlig homologi med BAFF och binder till två av de tre BAFF-receptorerna (BCMA och TACI) men inte till BR3. Liksom BAFF har APRIL liten roll i upprätthållandet av minnes B-celler men främjar plasmacellöverlevnad bättre än vad BAFF gör. Både BAFF- och APRIL-nivåer beter sig olika efter B-cellsutarmning vid SLE och reumatoid artrit. BAFF-nivåer har associerats med utvecklingen av systemisk lupus erythematosus (SLE) i murina modeller och med klinisk aktivitet av SLE hos människor. BAFF spelar en patogen roll i SLE delvis genom produktion av T-cellsberoende B-cellsautoantikroppar. Behandlingsstrategier som involverar BAFF-blockad tillflyktsort har studerats hos patienter med SLE som inducerar övergripande förbättring av sjukdomsaktivitet, främst i muskuloskeletala och mukokutana domäner, vilket leder till godkännande av Belimumab för behandling av patienter med systemisk lupus erythematosus utan allvarlig njur- eller neurologisk inblandning.

Anti-CD20-antikroppar (Rituximab), cyklofosfamid (CYC) och mykofenolat (MMF) har alla använts för behandling av systemisk lupus erythematosus och både måttlig och svår aktivitet. Både MMF och CYC visar en signifikant effekt på sjukdomsaktivitet och cirkulerande B-, T-, Natural Killer-celler (NK) och Natural Killer T-celler (NKT)-cellundergrupper. Baslinje C4-nivå, tidig normalisering av komplement och minskning av proteinuri har visat sig förutsäga njursvar på behandling med MMF eller CYC vid lupusnefrit. Med Rituximab (RTX) har utarmning av B-celler associerats med svar på behandling och skov. Förhöjningen av serum-BAFF-nivåer efter utarmning av B-celler med RTX i SLE är associerad med anti-dubbelsträngade DNA-antikroppsnivåer och sjukdomsutbrott. Ökningen av BAFF beror förmodligen på minskningen av dess receptorer som leder till en frisättning av BAFF och en fördröjd reglering av BAFF-budbärar-RNA (mRNA)-transkription, som båda skulle kunna gynna återuppkomsten av autoreaktiva B-celler.

Det har föreslagits att ökningen av BAFF-nivåer efter anti-CD20-behandling kan vara relaterad till uppblossningar av sjukdomen och att upprepade rituximab-infusioner kan resultera i en återkopplingsslinga som kännetecknas av ständigt stigande BAFF-nivåer, ökningar i produktionen av autoantikroppar och försämring av sjukdom. Dessutom minskar kombinationen av antiCD20 med anti-BAFF eller anti-CD4-antikropp avsevärt antalet mjältplasmaceller i musmodeller och anti-CD20 plus anti-BAFF har visat sig ha en bestående fördel både hos lupusbenägna möss och i möss med etablerad sjukdom.

B-cellsutarmningsterapi (BCDT) har använts hos patienter med refraktär sjukdom med misslyckande med standardterapi genom en kombination av RTX och CYC, vilket visade en förbättring av klinisk och serologisk sjukdomsaktivitet. Serologiska fynd tyder på att B-cellskloner som är engagerade i att producera antinukleosomantikroppar och anti-dsDNA har en relativt snabb omsättning jämfört med cellkloner som producerar andra autoantikroppar(30). BAFF-nivåerna steg hos de flesta patienter 3 månader efter BCDT. De patienter med en utökad autoantikroppsprofil och förhöjda BAFF-nivåer vid baslinjen hade kortare svar på BCDT. Återbehandling med BCDT kan ge ett mer ihållande kliniskt svar.

För närvarande saknas information om MMF- eller CYC- och BAFF-nivåer utan användning av samtidig RTX (för CYC) och i monoterapi (för MMF). Vi anser att det är grundläggande att känna till beteendet hos BAFF hos patienter med SLE efter behandling med MMF eller CYC med tanke på förslaget från flera experter om möjlig användning av sekventiell terapi av BAFF-hämning efter B-cellutarmning. Kunskap om BAFFs beteende kommer att göra det möjligt att bättre förstå dess implikationer i SLE och dess terapi.

3. Hypotes Förhöjda BAFF-nivåer efter induktionsbehandling med MMF eller CYC är associerat med sjukdomsåterfall.

4. Mål 4.1. Huvudmål Analysera sambandet mellan BAFF-nivåer och skov efter behandling med CYC och MMF

4.2. Specifika mål

• Beskriv de kliniska och immunserologiska egenskaperna hos patienter med lupus nefrit under veckorna 0, 12 och 24 av induktionsterapi.
• Jämför effekterna av CYC och MMF på BAFF-nivåer hos patienter med lupusnefrit i induktionsterapi
• Utvärdera sambandet mellan BAFF-nivåer och remission av lupusnefrit behandlad med CYC och MMF.