BAFF-niveauer og lupus nefritis (LN) (BAFF)

1.3. Forskningsspørgsmål Opblussen af ​​lupus nefritis er relateret til adfærden af ​​BAFF-niveauer før, under og efter induktionsterapi.

2. Teoretisk ramme B-celleaktiverende faktor (BAFF), også kendt som B-lymfocytstimulator (BLyS) tjener som en vital overlevelses- og differentieringsfaktor for normal B-celleudvikling. Der er et omvendt forhold mellem BAFF cirkulerende niveauer og procentdelen og antallet af cirkulerende B-celler. APRIL (en proliferationsinducerende ligand) deler væsentlig homologi med BAFF og binder til to af de tre BAFF-receptorer (BCMA og TACI), men ikke til BR3. Ligesom BAFF spiller APRIL en lille rolle i vedligeholdelsen af ​​hukommelses B-celler, men fremmer plasmacelleoverlevelse bedre end BAFF. Både BAFF- og APRIL-niveauer opfører sig forskelligt efter B-celleudtømning ved SLE og leddegigt. BAFF-niveauer er blevet forbundet med udviklingen af ​​systemisk lupus erythematosus (SLE) i murine modeller og med klinisk aktivitet af SLE hos mennesker. BAFF spiller en patogen rolle i SLE til dels gennem T-celleafhængig B-celle-autoantistofproduktion. Behandlingsstrategier, der involverer BAFF-blokadeparadis, er blevet undersøgt hos patienter med SLE, hvilket inducerer generel forbedring af sygdomsaktivitet, hovedsageligt i muskuloskeletale og mukokutane domæner, hvilket fører til godkendelse af Belimumab til behandling af patienter med systemisk lupus erythematosus uden alvorlig nyre- eller neurologisk involvering.

Anti-CD20-antistoffer (Rituximab), cyclophosphamid (CYC) og mycophenolat (MMF) er alle blevet brugt til behandling af systemisk lupus erythematosus og både moderat og svær aktivitet. Både MMF og CYC viser en signifikant effekt på sygdomsaktivitet og cirkulerende B-, T-, Natural Killer-celler (NK) og Natural Killer T-celler (NKT) celleundergrupper. Baseline C4-niveau, tidlig normalisering af komplement og reduktion i proteinuri har vist sig at forudsige nyrerespons på behandling med MMF eller CYC ved lupus nefritis. Med Rituximab (RTX) er udtømning af B-celler blevet forbundet med respons på behandling og tilbagefald. Forhøjelsen af ​​serum-BAFF-niveauer efter B-celledepletering med RTX i SLE er forbundet med anti-dobbeltstrengede DNA-antistofniveauer og sygdomsopblussen. Stigningen af ​​BAFF skyldes sandsynligvis faldet i dets receptorer, der fører til en frigivelse af BAFF og en forsinket regulering af BAFF messenger-RNA (mRNA) transkription, som begge kunne begunstige genfremkomsten af ​​autoreaktive B-celler.

Det er blevet foreslået, at stigningen i BAFF-niveauer efter anti-CD20-behandling kan være relateret til opblussen af ​​sygdommen, og at gentagne rituximab-infusioner kan resultere i en feedback-loop karakteriseret ved stadigt stigende BAFF-niveauer, stigninger i produktionen af ​​autoantistoffer og forværring af sygdom. Derudover reducerer kombinationen af ​​antiCD20 med anti-BAFF eller anti-CD4 antistof i høj grad antallet af miltplasmaceller i musemodeller, og anti-CD20 plus anti-BAFF har vist sig at have en varig fordel både i lupus-tilbøjelige mus og i mus med etableret sygdom.

B-celle udtømningsterapi (BCDT) er blevet brugt til patienter med refraktær sygdom med manglende standardbehandling gennem en kombination af RTX og CYC, som viste en forbedring i klinisk og serologisk sygdomsaktivitet. Serologiske fund tyder på, at B-cellekloner, der er forpligtet til at producere antinukleosomantistoffer og anti-dsDNA, har en relativt hurtig omsætning sammenlignet med cellekloner, der producerer andre autoantistoffer(30). BAFF-niveauer steg hos de fleste patienter 3 måneder efter BCDT. De patienter med en udvidet autoantistofprofil og forhøjede BAFF-niveauer ved baseline havde kortere respons på BCDT. Genbehandling med BCDT kan give en mere vedvarende klinisk respons.

I øjeblikket mangler der information om MMF eller CYC og BAFF niveauer uden brug af samtidig RTX (til CYC) og i monoterapi (for MMF). Vi mener, at det er fundamentalt at kende BAFFs adfærd hos patienter med SLE efter behandling med MMF eller CYC under hensyntagen til forslagene fra flere eksperter om mulig brug af sekventiel terapi af BAFF-hæmning efter B-celledepletion. Viden om BAFFs adfærd vil gøre det muligt bedre at forstå dets implikationer i SLE og dets terapi.

3. Hypotese Forhøjede BAFF-niveauer efter induktionsterapi med MMF eller CYC er forbundet med sygdomstilbagefald.

4. Mål 4.1. Hovedformål Analysere sammenhængen mellem BAFF-niveauer og tilbagefald efter behandling med CYC og MMF

4.2. Specifikke mål

• Beskriv de kliniske og immunserologiske karakteristika for patienter med lupus nefritis i uge 0, 12 og 24 af induktionsterapi.
• Sammenlign virkningerne af CYC og MMF på BAFF-niveauer hos patienter med lupus nefritis i induktionsterapi
• Evaluer sammenhængen mellem BAFF-niveauer og remission af lupus nefritis behandlet med CYC og MMF.