Уровни BAFF и волчаночный нефрит (LN) (BAFF)

1.3. Вопрос исследования Обострения волчаночного нефрита связаны с поведением уровней BAFF до, во время и после индукционной терапии.

2. Теоретическая основа Фактор активации В-клеток (BAFF), также известный как стимулятор В-лимфоцитов (BLyS), служит жизненно важным фактором выживания и дифференцировки для нормального развития В-клеток. Существует обратная связь между уровнями циркулирующих BAFF и процентом и количеством циркулирующих В-клеток. APRIL (лиганд, индуцирующий пролиферацию) имеет существенную гомологию с BAFF и связывается с двумя из трех рецепторов BAFF (BCMA и TACI), но не с BR3. Как и BAFF, APRIL играет небольшую роль в поддержании В-клеток памяти, но способствует выживанию плазматических клеток лучше, чем BAFF. Уровни BAFF и APRIL ведут себя по-разному после истощения В-клеток при СКВ и ревматоидном артрите. Уровни BAFF были связаны с развитием системной красной волчанки (СКВ) в мышиных моделях и с клинической активностью СКВ у людей. BAFF играет патогенную роль при СКВ отчасти за счет зависимой от Т-клеток продукции аутоантител В-клетками. Стратегии лечения, включающие блокаду BAFF, были изучены у пациентов с СКВ, что привело к общему улучшению активности заболевания, в основном со стороны скелетно-мышечной системы и слизисто-кожной области, что привело к одобрению белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой без тяжелых почечных или неврологических поражений.

Антитела к CD20 (ритуксимаб), циклофосфамид (CYC) и микофенолят (MMF) использовались для лечения системной красной волчанки как средней, так и тяжелой степени активности. Как MMF, так и CYC оказывают значительное влияние на активность заболевания и циркулирующие подгруппы клеток B, T, Natural Killer (NK) и Natural Killer T (NKT). Было показано, что исходный уровень С4, ранняя нормализация комплемента и снижение протеинурии предсказывают почечный ответ на терапию ММФ или CYC при волчаночном нефрите. В случае ритуксимаба (RTX) истощение В-клеток было связано с реакцией на лечение и рецидивами. Повышение уровней BAFF в сыворотке после истощения В-клеток с помощью RTX при СКВ связано с уровнями антител против двухцепочечной ДНК и обострением заболевания. Повышение BAFF, вероятно, связано с уменьшением количества его рецепторов, что приводит к высвобождению BAFF и отсроченной регуляции транскрипции матричной РНК (мРНК) BAFF, оба из которых могут способствовать повторному появлению аутореактивных В-клеток.

Было высказано предположение, что повышение уровня BAFF после анти-CD20-терапии может быть связано с обострением заболевания, а повторные инфузии ритуксимаба могут привести к циклу обратной связи, характеризующемуся постоянно повышающимся уровнем BAFF, всплесками продукции аутоантител и ухудшением состояния. болезнь. Кроме того, комбинация анти-CD20 с анти-BAFF или анти-CD4-антителом значительно снижает количество плазматических клеток селезенки на моделях мышей, и было доказано, что анти-CD20 плюс анти-BAFF оказывают длительное положительное воздействие как на мышей, склонных к волчанке, так и на мышей. мышей с установленным заболеванием.

Терапия истощения В-клеток (BCDT) использовалась у пациентов с рефрактерным заболеванием с неэффективностью стандартной терапии посредством комбинации RTX и CYC, которая показала улучшение клинической и серологической активности заболевания. Серологические данные свидетельствуют о том, что клоны В-клеток, коммитированные для продукции антинуклеосомных антител и анти-дцДНК, имеют относительно быстрый оборот по сравнению с клонами клеток, продуцирующими другие аутоантитела (30). Уровни BAFF повышались у большинства пациентов через 3 месяца после BCDT. Пациенты с расширенным профилем аутоантител и повышенным уровнем BAFF в начале исследования имели более короткий ответ на BCDT. Повторное лечение BCDT может привести к более устойчивому клиническому ответу.

В настоящее время отсутствует информация об уровнях MMF или CYC и BAFF без сопутствующего применения RTX (для CYC) и в монотерапии (для MMF). Мы считаем принципиально важным знать поведение BAFF у пациентов с СКВ после лечения MMF или CYC, принимая во внимание предложение многих специалистов о возможном применении последовательной терапии торможения BAFF после В-клеточной деплеции. Знание поведения BAFF позволит лучше понять его значение при СКВ и его терапии.

3. Гипотеза Повышение уровня BAFF после индукционной терапии ММФ или CYC связано с рецидивом заболевания.

4. Цели 4.1. Основная цель Анализ взаимосвязи между уровнями BAFF и рецидивами после лечения CYC и MMF

4.2. Конкретные цели

• Опишите клинические и иммуно-серологические характеристики больных люпус-нефритом на 0, 12 и 24 неделе индукционной терапии.
• Сравните влияние CYC и MMF на уровни BAFF у пациентов с волчаночным нефритом при индукционной терапии.
• Оценить связь между уровнями BAFF и ремиссией волчаночного нефрита, получавшего лечение CYC и MMF.