BAFF-nivåer og lupusnefritt (LN) (BAFF)

1.3. Forskningsspørsmål Utbrudd av lupus nefritt er relatert til oppførselen til BAFF-nivåer før, under og etter induksjonsterapi.

2. Teoretisk rammeverk B-celleaktiverende faktor (BAFF), også kjent som B-lymfocyttstimulator (BLyS) fungerer som en viktig overlevelses- og differensieringsfaktor for normal B-celleutvikling. Det er et omvendt forhold mellom BAFF sirkulerende nivåer og prosent og antall sirkulerende B-celler. APRIL (en proliferasjonsinduserende ligand) deler betydelig homologi med BAFF og binder seg til to av de tre BAFF-reseptorene (BCMA og TACI), men ikke til BR3. I likhet med BAFF har APRIL liten rolle i vedlikeholdet av minne B-celler, men fremmer plasmacelleoverlevelse bedre enn BAFF. Både BAFF- og APRIL-nivåer oppfører seg annerledes etter B-celleutarming ved SLE og revmatoid artritt. BAFF-nivåer har vært assosiert med utvikling av systemisk lupus erythematosus (SLE) i murine modeller og med klinisk aktivitet av SLE hos mennesker. BAFF spiller en patogen rolle i SLE delvis gjennom produksjon av T-celleavhengig B-celle autoantistoff. Behandlingsstrategier som involverer BAFF-blokkering er studert hos pasienter med SLE som induserer generell forbedring i sykdomsaktivitet, hovedsakelig i muskel- og slimhinnedomener, noe som fører til godkjenning av Belimumab for behandling av pasienter med systemisk lupus erythematosus uten alvorlig nyre- eller nevrologisk involvering.

Anti-CD20-antistoffer (Rituximab), cyklofosfamid (CYC) og mykofenolat (MMF) har alle blitt brukt til behandling av systemisk lupus erythematosus, og både moderat og alvorlig aktivitet. Både MMF og CYC viser en signifikant effekt på sykdomsaktivitet og sirkulerende B-, T-, Natural Killer-celler (NK) og Natural Killer T-celler (NKT) celleundergrupper. Baseline C4-nivå, tidlig normalisering av komplement og reduksjon i proteinuri har vist seg å forutsi nyrerespons på behandling med MMF eller CYC ved lupusnefritt. Med Rituximab (RTX) har utarming av B-celler vært assosiert med respons på behandling og tilbakefall. Økningen av serum-BAFF-nivåer etter B-celletarm med RTX i SLE er assosiert med anti-dobbeltstrengede DNA-antistoffnivåer og sykdomsutbrudd. Økningen av BAFF skyldes sannsynligvis reduksjonen i reseptorene som fører til frigjøring av BAFF og en forsinket regulering av BAFF messenger-RNA (mRNA) transkripsjon, som begge kan favorisere gjenoppkomsten av autoreaktive B-celler.

Det har blitt antydet at økningen i BAFF-nivåer etter anti-CD20-behandling kan være relatert til sykdomsutbrudd, og at gjentatte rituximab-infusjoner kan resultere i en tilbakemeldingssløyfe preget av stadig økende BAFF-nivåer, økning i autoantistoffproduksjon og forverring av sykdom. I tillegg reduserer kombinasjonen av antiCD20 med anti-BAFF- eller anti-CD4-antistoff antallet miltplasmaceller i musemodeller, og anti-CD20 pluss anti-BAFF har vist seg å ha en varig fordel både hos lupus-utsatte mus og i mus med etablert sykdom.

B-celle depletion therapy (BCDT) har blitt brukt hos pasienter med refraktær sykdom med manglende standardbehandling gjennom en kombinasjon av RTX og CYC, som viste en forbedring i klinisk og serologisk sykdomsaktivitet. Serologiske funn tyder på at B-cellekloner som er forpliktet til å produsere antinukleosomantistoffer og anti-dsDNA har en relativt rask omsetning sammenlignet med cellekloner som produserer andre autoantistoffer(30). BAFF-nivåer steg hos de fleste pasienter 3 måneder etter BCDT. De pasientene med en utvidet autoantistoffprofil og økte BAFF-nivåer ved baseline hadde kortere respons på BCDT. Gjentatt behandling med BCDT kan gi en mer vedvarende klinisk respons.

Foreløpig er det mangel på informasjon angående MMF- eller CYC- og BAFF-nivåer uten bruk av samtidig RTX (for CYC) og i monoterapi (for MMF). Vi anser at det er grunnleggende å kjenne til oppførselen til BAFF hos pasienter med SLE etter behandling med MMF eller CYC, med tanke på forslaget fra flere eksperter om mulig bruk av sekvensiell terapi av BAFF-hemming etter B-celletarm. Kunnskap om atferden til BAFF vil gjøre det mulig å bedre forstå dens implikasjoner i SLE og dens terapi.

3. Hypotese Forhøyede BAFF-nivåer etter induksjonsterapi med MMF eller CYC er assosiert med tilbakefall av sykdom.

4. Mål 4.1. Hovedmål Analysere sammenhengen mellom BAFF-nivåer og tilbakefall etter behandling med CYC og MMF

4.2. Spesifikke mål

• Beskriv de kliniske og immunserologiske egenskapene til pasienter med lupus nefritis ved uke 0, 12 og 24 med induksjonsterapi.
• Sammenlign effekten av CYC og MMF på BAFF-nivåer hos pasienter med lupus nefritt i induksjonsterapi
• Evaluer sammenhengen mellom BAFF-nivåer og remisjon av lupus nefritt behandlet med CYC og MMF.