Niveles BAFF y nefritis lúpica (NL) (BAFF)

1.3. Pregunta de investigación Los brotes de nefritis lúpica están relacionados con el comportamiento de los niveles de BAFF antes, durante y después de la terapia de inducción.

2. Marco teórico El factor activador de células B (BAFF), también conocido como estimulador de linfocitos B (BLyS), sirve como un factor vital de supervivencia y diferenciación para el desarrollo normal de las células B. Existe una relación inversa entre los niveles circulantes de BAFF y el porcentaje y número de células B circulantes. APRIL (un ligando que induce la proliferación) comparte una homología sustancial con BAFF y se une a dos de los tres receptores BAFF (BCMA y TACI) pero no a BR3. Al igual que BAFF, APRIL tiene un papel pequeño en el mantenimiento de las células B de memoria, pero promueve la supervivencia de las células plasmáticas mejor que BAFF. Los niveles de BAFF y APRIL se comportan de manera diferente después de la depleción de células B en LES y artritis reumatoide. Los niveles de BAFF se han asociado con el desarrollo de lupus eritematoso sistémico (LES) en modelos murinos y con la actividad clínica de LES en humanos. BAFF juega un papel patogénico en el LES en parte a través de la producción de autoanticuerpos de células B dependientes de células T. Se han estudiado estrategias de tratamiento que involucran el bloqueo de BAFF en pacientes con LES que inducen una mejoría general en la actividad de la enfermedad, principalmente en los dominios musculoesquelético y mucocutáneo, lo que llevó a la aprobación de Belimumab para el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso sistémico sin compromiso renal o neurológico severo.

Los anticuerpos anti-CD20 (Rituximab), la ciclofosfamida (CYC) y el micofenolato (MMF) se han utilizado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, tanto de actividad moderada como grave. Tanto MMF como CYC muestran un efecto significativo en la actividad de la enfermedad y en los subconjuntos de células B, T, células asesinas naturales (NK) y células T asesinas naturales (NKT) circulantes. Se ha demostrado que el nivel inicial de C4, la normalización temprana del complemento y la reducción de la proteinuria predicen la respuesta renal al tratamiento con MMF o CYC en la nefritis lúpica. Con Rituximab (RTX), el agotamiento de las células B se ha asociado con la respuesta al tratamiento y las recaídas. La elevación de los niveles séricos de BAFF después del agotamiento de las células B con RTX en el LES está asociada con los niveles de anticuerpos contra el ADN de doble cadena y el brote de la enfermedad. El aumento de BAFF probablemente se deba a la disminución de sus receptores que conduce a una liberación de BAFF y una regulación retrasada de la transcripción del ARN mensajero (ARNm) de BAFF, los cuales podrían favorecer el resurgimiento de las células B autorreactivas.

Se ha sugerido que el aumento de los niveles de BAFF después de la terapia anti-CD20 podría estar relacionado con los brotes de la enfermedad y que las infusiones repetidas de rituximab pueden dar lugar a un ciclo de retroalimentación caracterizado por niveles de BAFF en constante aumento, aumentos repentinos en la producción de autoanticuerpos y empeoramiento de la enfermedad. Además, la combinación de antiCD20 con anticuerpos anti-BAFF o anti-CD4 reduce en gran medida la cantidad de células plasmáticas esplénicas en modelos de ratón y se ha demostrado que anti-CD20 más anti-BAFF tiene un beneficio duradero tanto en ratones propensos al lupus como en ratones con enfermedad establecida.

La terapia de depleción de células B (BCDT) se ha utilizado en pacientes con enfermedad refractaria con falla a la terapia estándar a través de una combinación de RTX y CYC, que mostró una mejora en la actividad clínica y serológica de la enfermedad. Los hallazgos serológicos sugieren que los clones de células B comprometidos con la producción de anticuerpos antinucleosoma y anti-dsDNA tienen un recambio relativamente rápido en comparación con los clones de células que producen otros autoanticuerpos(30). Los niveles de BAFF aumentaron en la mayoría de los pacientes 3 meses después de la BCDT. Aquellos pacientes con un perfil de autoanticuerpos expandido y niveles elevados de BAFF al inicio del estudio tuvieron respuestas más cortas a la BCDT. El retratamiento con BCDT puede producir una respuesta clínica más sostenida.

Actualmente, falta información sobre los niveles de MMF o CYC y BAFF sin el uso concomitante de RTX (para CYC) y en monoterapia (para MMF). Consideramos fundamental conocer el comportamiento de BAFF en pacientes con LES tras tratamiento con MMF o CYC teniendo en cuenta la propuesta de múltiples expertos de la posible utilización de terapia secuencial de inhibición de BAFF tras depleción de células B. El conocimiento del comportamiento de BAFF permitirá comprender mejor sus implicaciones en el LES y su terapia.

3. Hipótesis Los niveles elevados de BAFF después de la terapia de inducción con MMF o CYC se asocian con la recaída de la enfermedad.

4. Objetivos 4.1. Objetivo principal Analizar la relación entre los niveles de BAFF y las recaídas tras el tratamiento con CYC y MMF

4.2. Objetivos específicos

• Describir las características clínicas e inmunoserológicas de los pacientes con nefritis lúpica en las semanas 0, 12 y 24 de terapia de inducción.
• Comparar los efectos de CYC y MMF en los niveles de BAFF en pacientes con nefritis lúpica en terapia de inducción
• Evaluar la asociación entre los niveles de BAFF y la remisión de la nefritis lúpica tratada con CYC y MMF.