Poziomy BAFF i toczniowe zapalenie nerek (LN) (BAFF)

1.3. Pytanie badawcze Zaostrzenia toczniowego zapalenia nerek są związane z zachowaniem poziomów BAFF przed, w trakcie i po terapii indukcyjnej.

2. Ramy teoretyczne Czynnik aktywujący komórki B (BAFF), znany również jako stymulator limfocytów B (BLyS), służy jako istotny czynnik przeżycia i różnicowania dla prawidłowego rozwoju komórek B. Istnieje odwrotna zależność między poziomami krążącego BAFF a odsetkiem i liczbą krążących komórek B. APRIL (ligand indukujący proliferację) wykazuje znaczną homologię z BAFF i wiąże się z dwoma z trzech receptorów BAFF (BCMA i TACI), ale nie z BR3. Podobnie jak BAFF, APRIL odgrywa niewielką rolę w utrzymaniu komórek pamięci B, ale promuje przeżycie komórek plazmatycznych lepiej niż BAFF. Oba poziomy BAFF i APRIL zachowują się inaczej po wyczerpaniu komórek B w SLE i reumatoidalnym zapaleniu stawów. Poziomy BAFF były związane z rozwojem tocznia rumieniowatego układowego (SLE) w mysich modelach i kliniczną aktywnością SLE u ludzi. BAFF odgrywa patogenną rolę w SLE częściowo poprzez produkcję autoprzeciwciał komórek B zależną od limfocytów T. Strategie leczenia obejmujące blokadę BAFF badano u pacjentów z SLE, indukując ogólną poprawę aktywności choroby, głównie w domenach mięśniowo-szkieletowych i śluzówkowo-skórnych, co doprowadziło do zatwierdzenia belimumabu do leczenia pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym bez ciężkiego zajęcia nerek lub neurologii.

Przeciwciała anty-CD20 (rytuksymab), cyklofosfamid (CYC) i mykofenolan (MMF) były stosowane w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego, zarówno o umiarkowanej, jak i ciężkiej aktywności. Zarówno MMF, jak i CYC wykazują znaczący wpływ na aktywność choroby i podzbiory krążących komórek B, T, komórek NK (Natural Killer) i komórek T (NKT). Wykazano, że wyjściowy poziom C4, wczesna normalizacja dopełniacza i zmniejszenie białkomoczu pozwalają przewidzieć odpowiedź nerek na leczenie MMF lub CYC w toczniowym zapaleniu nerek. W przypadku rytuksymabu (RTX) zmniejszenie liczby limfocytów B było związane z odpowiedzią na leczenie i nawrotami. Podwyższenie poziomów BAFF w surowicy po wyczerpaniu komórek B za pomocą RTX w SLE jest związane z poziomami przeciwciał przeciwko dwuniciowemu DNA i zaostrzeniem choroby. Wzrost BAFF jest prawdopodobnie spowodowany spadkiem liczby jego receptorów, co prowadzi do uwolnienia BAFF i opóźnionej regulacji transkrypcji informacyjnego RNA BAFF (mRNA), z których oba mogą sprzyjać ponownemu pojawianiu się autoreaktywnych komórek B.

Sugerowano, że wzrost poziomu BAFF po terapii anty-CD20 może być związany z zaostrzeniami choroby i że powtarzane infuzje rytuksymabu mogą powodować pętlę sprzężenia zwrotnego charakteryzującą się stale rosnącymi poziomami BAFF, gwałtownymi wzrostami produkcji autoprzeciwciał i pogorszeniem choroba. Dodatkowo, połączenie anty-CD20 z przeciwciałem anty-BAFF lub anty-CD4 znacznie zmniejsza liczbę komórek plazmatycznych śledziony w modelach mysich i udowodniono, że anty-CD20 plus anty-BAFF przynosi trwałe korzyści zarówno u myszy ze skłonnością do tocznia, jak i u myszy myszy z ustaloną chorobą.

Terapię deplecji komórek B (BCDT) stosowano u pacjentów z chorobą oporną na leczenie, u których nie udało się zastosować standardowej terapii poprzez połączenie RTX i CYC, co wykazało poprawę klinicznej i serologicznej aktywności choroby. Odkrycia serologiczne sugerują, że klony limfocytów B zaangażowane w wytwarzanie przeciwciał przeciwnukleosomowych i anty-dsDNA mają stosunkowo szybki obrót w porównaniu z klonami komórkowymi wytwarzającymi inne autoprzeciwciała(30). Poziomy BAFF wzrosły u większości pacjentów 3 miesiące po BCDT. Pacjenci z rozszerzonym profilem autoprzeciwciał i podwyższonym poziomem BAFF na początku badania wykazywali krótsze odpowiedzi na BCDT. Ponowne leczenie BCDT może spowodować bardziej trwałą odpowiedź kliniczną.

Obecnie brak jest informacji dotyczących poziomów MMF lub CYC i BAFF bez jednoczesnego stosowania RTX (dla CYC) oraz w monoterapii (dla MMF). Uważamy, że fundamentalne znaczenie ma poznanie zachowania BAFF u pacjentów z SLE po leczeniu MMF lub CYC, mając na uwadze propozycje wielu ekspertów dotyczące możliwości zastosowania terapii sekwencyjnej hamowania BAFF po wyczerpaniu limfocytów B. Znajomość zachowania BAFF pozwoli lepiej zrozumieć jego implikacje w SLE i jego terapii.

3. Hipoteza Podwyższony poziom BAFF po terapii indukcyjnej MMF lub CYC jest związany z nawrotem choroby.

4. Cele 4.1. Cel główny Analiza zależności między poziomami BAFF a nawrotami po leczeniu CYC i MMF

4.2. Konkretne cele

• Opisać kliniczną i immunoserologiczną charakterystykę pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek w tygodniach 0, 12 i 24 terapii indukcyjnej.
• Porównanie wpływu CYC i MMF na poziomy BAFF u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek w terapii indukcyjnej
• Oceń związek między poziomami BAFF a remisją toczniowego zapalenia nerek leczonego CYC i MMF.