Livelli BAFF e nefrite lupica (LN) (BAFF)

1.3. Domanda di ricerca Le riacutizzazioni della nefrite lupica sono correlate al comportamento dei livelli di BAFF prima, durante e dopo la terapia di induzione.

2. Quadro teorico Il fattore di attivazione delle cellule B (BAFF), noto anche come stimolatore dei linfociti B (BLyS), funge da fattore vitale di sopravvivenza e differenziazione per il normale sviluppo delle cellule B. Esiste una relazione inversa tra i livelli circolanti di BAFF e la percentuale e il numero di cellule B circolanti. APRIL (un ligando che induce la proliferazione) condivide una sostanziale omologia con BAFF e si lega a due dei tre recettori BAFF (BCMA e TACI) ma non a BR3. Come BAFF, APRIL ha un ruolo limitato nel mantenimento delle cellule B della memoria, ma promuove la sopravvivenza delle plasmacellule meglio di BAFF. Entrambi i livelli di BAFF e APRIL si comportano in modo diverso dopo la deplezione delle cellule B nel LES e nell'artrite reumatoide. I livelli di BAFF sono stati associati allo sviluppo del lupus eritematoso sistemico (LES) nei modelli murini e all'attività clinica del LES nell'uomo. BAFF svolge un ruolo patogeno nel LES in parte attraverso la produzione di autoanticorpi delle cellule B dipendenti dalle cellule T. Le strategie terapeutiche che coinvolgono il blocco BAFF sono state studiate in pazienti con LES che inducono un miglioramento complessivo dell'attività della malattia, principalmente nei domini muscoloscheletrici e mucocutanei, portando all'approvazione di Belimumab per il trattamento di pazienti con lupus eritematoso sistemico senza grave coinvolgimento renale o neurologico.

Gli anticorpi anti-CD20 (rituximab), la ciclofosfamide (CYC) e il micofenolato (MMF) sono stati tutti utilizzati per il trattamento del lupus eritematoso sistemico e hanno un'attività sia moderata che grave. Sia MMF che CYC mostrano un effetto significativo sull'attività della malattia e sui sottogruppi di cellule circolanti B, T, cellule Natural Killer (NK) e cellule T Natural Killer (NKT). È stato dimostrato che il livello basale di C4, la normalizzazione precoce del complemento e la riduzione della proteinuria sono predittivi della risposta renale alla terapia con MMF o CYC nella nefrite lupica. Con Rituximab (RTX), la deplezione delle cellule B è stata associata alla risposta al trattamento e alle ricadute. L'aumento dei livelli sierici di BAFF dopo la deplezione delle cellule B con RTX nel LES è associato a livelli di anticorpi anti-DNA a doppio filamento e riacutizzazione della malattia. L'aumento di BAFF è probabilmente dovuto alla diminuzione dei suoi recettori che porta a un rilascio di BAFF e a una regolazione ritardata della trascrizione dell'RNA messaggero (mRNA) di BAFF, entrambi fattori che potrebbero favorire la ricomparsa di cellule B autoreattive.

È stato suggerito che l'aumento dei livelli di BAFF dopo la terapia anti-CD20 potrebbe essere correlato a riacutizzazioni della malattia e che ripetute infusioni di rituximab possono provocare un circolo vizioso caratterizzato da livelli di BAFF in continuo aumento, picchi nella produzione di autoanticorpi e peggioramento della patologia. Inoltre, la combinazione di antiCD20 con anticorpo anti-BAFF o anti-CD4 riduce notevolmente il numero di plasmacellule spleniche nei modelli murini e anti-CD20 più anti-BAFF ha dimostrato di avere un beneficio duraturo sia nei topi predisposti al lupus sia nei topi topi con malattia accertata.

La terapia di deplezione delle cellule B (BCDT) è stata utilizzata in pazienti con malattia refrattaria con fallimento della terapia standard attraverso una combinazione di RTX e CYC, che ha mostrato un miglioramento dell'attività della malattia clinica e sierologica. I risultati sierologici suggeriscono che i cloni di cellule B impegnati a produrre anticorpi antinucleosomi e anti-dsDNA hanno un turnover relativamente rapido rispetto ai cloni cellulari che producono altri autoanticorpi(30). I livelli di BAFF sono aumentati nella maggior parte dei pazienti a 3 mesi dopo BCDT. Quei pazienti con un profilo di autoanticorpi espanso e livelli di BAFF aumentati al basale hanno avuto risposte più brevi alla BCDT. Il ritrattamento con BCDT può produrre una risposta clinica più sostenuta.

Attualmente mancano informazioni sui livelli di MMF o CYC e BAFF senza l'uso concomitante di RTX (per CYC) e in monoterapia (per MMF). Riteniamo che sia fondamentale conoscere il comportamento del BAFF nei pazienti con LES dopo il trattamento con MMF o CYC tenendo presente la proposta di più esperti del possibile uso della terapia sequenziale dell'inibizione del BAFF dopo la deplezione delle cellule B. La conoscenza del comportamento del BAFF permetterà di comprendere meglio le sue implicazioni nel LES e la sua terapia.

3. Ipotesi Livelli elevati di BAFF dopo terapia di induzione con MMF o CYC sono associati a recidiva della malattia.

4. Obiettivi 4.1. Obiettivo principale Analizzare la relazione tra i livelli di BAFF e le ricadute dopo il trattamento con CYC e MMF

4.2. Obiettivi specifici

• Descrivere le caratteristiche cliniche e immuno-sierologiche dei pazienti con nefrite lupica alle settimane 0, 12 e 24 della terapia di induzione.
• Confronta gli effetti di CYC e MMF sui livelli di BAFF in pazienti con nefrite lupica in terapia di induzione
• Valutare l'associazione tra i livelli di BAFF e la remissione della nefrite lupica trattata con CYC e MMF.