BAFF-niveaus en lupus-nefritis (LN) (BAFF)

1.3. Onderzoeksvraag Opflakkeringen van lupus nefritis zijn gerelateerd aan het gedrag van BAFF-waarden voor, tijdens en na inductietherapie.

2. Theoretisch raamwerk B-celactiverende factor (BAFF), ook bekend als B-lymfocytenstimulator (BLyS), dient als een vitale overlevings- en differentiatiefactor voor de normale ontwikkeling van B-cellen. Er is een omgekeerde relatie tussen de circulerende niveaus van BAFF en het percentage en aantal circulerende B-cellen. APRIL (een proliferatie-inducerende ligand) deelt substantiële homologie met BAFF en bindt aan twee van de drie BAFF-receptoren (BCMA en TACI) maar niet aan BR3. Net als BAFF speelt APRIL weinig rol bij het onderhoud van geheugen-B-cellen, maar bevordert het de overleving van plasmacellen beter dan BAFF. Zowel BAFF- als APRIL-niveaus gedragen zich anders na B-celdepletie bij SLE en reumatoïde artritis. BAFF-niveaus zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van systemische lupus erythematosus (SLE) in muismodellen en met de klinische activiteit van SLE bij mensen. BAFF speelt een pathogene rol bij SLE, gedeeltelijk door T-cel-afhankelijke B-cel auto-antilichaamproductie. Behandelingsstrategieën met BAFF-blokkade zijn onderzocht bij patiënten met SLE die een algehele verbetering van de ziekteactiviteit induceren, voornamelijk in musculoskeletale en mucocutane domeinen, wat leidde tot de goedkeuring van Belimumab voor de behandeling van patiënten met systemische lupus erythematosus zonder ernstige nier- of neurologische betrokkenheid.

Anti-CD20-antilichamen (Rituximab), cyclofosfamide (CYC) en mycofenolaat (MMF) zijn allemaal gebruikt voor de behandeling van systemische lupus erythematosus, en zowel matige als ernstige activiteit. Zowel MMF als CYC vertonen een significant effect op ziekteactiviteit en circulerende subgroepen van B-, T-, Natural Killer-cellen (NK) en Natural Killer T-cellen (NKT). Baseline C4-niveau, vroege normalisatie van complement en vermindering van proteïnurie bleken de nierrespons op therapie met MMF of CYC bij lupus nefritis te voorspellen. Met Rituximab (RTX) is depletie van B-cellen in verband gebracht met respons op behandeling en recidieven. De verhoging van serum BAFF-niveaus na B-celdepletie met RTX in SLE wordt geassocieerd met anti-dubbelstrengs DNA-antilichaamniveaus en ziekteopflakkering. De opkomst van BAFF is waarschijnlijk te wijten aan de afname van zijn receptoren, wat leidt tot een afgifte van BAFF en een vertraagde regulatie van BAFF-messenger-RNA (mRNA)-transcriptie, die beide het opnieuw verschijnen van autoreactieve B-cellen zouden kunnen bevorderen.

Er is gesuggereerd dat de stijging van de BAFF-spiegels na anti-CD20-therapie verband zou kunnen houden met opflakkeringen van de ziekte en dat herhaalde rituximab-infusies kunnen resulteren in een feedbacklus die wordt gekenmerkt door steeds stijgende BAFF-spiegels, pieken in de productie van auto-antilichamen en verslechtering van de ziekte. Bovendien vermindert de combinatie van anti-CD20 met anti-BAFF- of anti-CD4-antilichaam het aantal plasmacellen in de milt in muismodellen aanzienlijk en is bewezen dat anti-CD20 plus anti-BAFF een blijvend voordeel heeft, zowel bij lupusgevoelige muizen als bij muizen met een vastgestelde ziekte.

B-celdepletietherapie (BCDT) is gebruikt bij patiënten met refractaire ziekte die niet op de standaardtherapie reageerden door een combinatie van RTX en CYC, die een verbetering van de klinische en serologische ziekteactiviteit liet zien. Serologische bevindingen suggereren dat B-celklonen die zijn toegewijd aan het produceren van antinucleosoom-antilichamen en anti-dsDNA een relatief snelle omzetting hebben in vergelijking met celklonen die andere auto-antilichamen produceren(30). BAFF-waarden stegen bij de meeste patiënten 3 maanden na BCDT. Die patiënten met een uitgebreid auto-antilichaamprofiel en verhoogde BAFF-waarden bij aanvang hadden kortere reacties op BCDT. Herbehandeling met BCDT kan een meer aanhoudende klinische respons opleveren.

Momenteel is er een gebrek aan informatie over MMF- of CYC- en BAFF-waarden zonder gelijktijdig gebruik van RTX (voor CYC) en bij monotherapie (voor MMF). Wij zijn van mening dat het van fundamenteel belang is om het gedrag van BAFF te kennen bij patiënten met SLE na behandeling met MMF of CYC, rekening houdend met het voorstel van meerdere experts over het mogelijke gebruik van sequentiële therapie van BAFF-remming na B-celdepletie. Kennis van het gedrag van BAFF zal het mogelijk maken om de implicaties ervan voor SLE en de therapie ervan beter te begrijpen.

3. Hypothese Verhoogde BAFF-waarden na inductietherapie met MMF of CYC worden in verband gebracht met terugval van de ziekte.

4. Doelstellingen 4.1. Hoofddoel Analyse van de relatie tussen BAFF-niveaus en recidieven na behandeling met CYC en MMF

4.2. Specifieke doelen

• Beschrijf de klinische en immunoserologische kenmerken van patiënten met lupus nefritis in week 0, 12 en 24 van de inductietherapie.
• Vergelijk de effecten van CYC en MMF op BAFF-waarden bij patiënten met lupus nefritis in inductietherapie
• Evalueer de associatie tussen BAFF-niveaus en remissie van lupus-nefritis behandeld met CYC en MMF.