COVID-19에 대한 면역 반응; 치료제 및 백신용 중화 항체의 분리. (AcNT-COVID19)
COVID-19에 대한 면역 반응(SARS-CoV-2 관련 감염); 치료학 및 백신 설계 접근법을 위한 인간 중화 단클론 항체의 분리: 공동 샘플 수집을 통한 전향적 단일 중심 시험.
다양한 예측에 따르면 현재 프랑스와 전 세계에서 발생하고 있는 COVID-19 발병은 효율적인 치료법이 없을 경우 수백만 명의 사망을 초래할 수 있습니다. COVID-19 원인 물질인 SARS-CoV-2는 인간의 호흡기 감염을 유발하는 바이러스이며 현재 임상 연구에서 과학적으로 검증된 백신이나 치료법이 없습니다.
이러한 맥락에서 SARS-CoV-2를 표적으로 하는 치료용 인간 중화 항체는 당단백질을 감싸고 바이러스 복제를 억제할 수 있어 잠재력이 큰 혁신적인 치료 대안이 될 수 있습니다. 이 항체는 또한 백신 개발에 중요한 도구입니다.
동시에 CHUGA 연구원들은 바이오마커 식별과 같은 다른 목표를 달성하기 위해 집단 생물학적 컬렉션을 설정하기 위해 서로 협력합니다.
연구 개요
상세 설명
아 릴리르 파스칼 포아냐르
병리학에 대한 현재 지식
코로나 바이러스는 구성원이 상피에 대한 향성을 공유하는 대가족입니다. 그들은 일반적으로 호흡기의 급성 및 제한 염증과 함께 인간의 일상적이고 빈번한 감염을 담당합니다. 그들이 RNA 바이러스(중요한 가소성을 부여함)이고 일부 유형은 동물을 감염시키고 다른 유형은 인간을 감염시킨다는 사실은 이들이 동물 변종에서 발생하는 새로운 인간 질병의 원인이 될 수 있음을 설명합니다. 이것이 지난 몇 년 동안 여러 국가에서 확산되고 있는 두 가지 코로나바이러스 발생 방식입니다. 그리고 2012년 중동호흡기증후군(MERS). 2020년 1월에 또 다른 코로나바이러스 발병이 설명되었습니다: SARS-CoV-2와 관련된 COVID-19 발병입니다.
코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)로 언급된 질병은 2019년 12월 중국에서 처음으로 발견되었습니다. 첫 번째 사례 클러스터는 살아있는 동물 시장과 강하게 관련되어 동물 기원을 암시합니다. 다음 설명은 2.5에서 3.5 사이의 재생산 수(R0)로 인간 대 인간 전송을 명확하게 설정했습니다. 일부 과학 출판물은 무증상 피험자에 의한 잠재적인 오염을 설명했습니다. 중국은 마침내 일일 확진자 수의 대폭 감소(2020년 3월 31일 총 82,241건, 사망자 3,309명)를 기록했지만, 전염병은 다른 많은 국가에 빠르게 퍼졌습니다. 프랑스에서는 활동적인 바이러스 순환의 여러 사이트(l'Oise, Mulhouse, la Haute-Savoie)가 마침내 프랑스에서 전염병의 중요한 발전으로 이어졌습니다(2020년 3월 31일 44,450건, 3,024명 사망).
이 질병은 여러 측면에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 연상시키는 폐렴으로 구성됩니다. 중간 잠복기 5일 후 증상은 열이 나거나 열이 날 수 있고 호흡곤란으로 발전/발전할 수 있는 기침과 함께 발생하며, 어떤 경우에는 진화 7~10일 후에 ARDS로 발전합니다. 첫 번째 역학적 설명에서 중증 사례의 비율이 높게 언급된 경우(33% 이상), 70,000건 이상의 사례를 포함하는 연구에서는 15%가 중증/특이한 사례, 5%가 중증 사례라고 제안했습니다. 그러나 새로운 연구에 따르면 무증상이거나 거의 증상이 없는 경우가 많을 수 있습니다. 현재까지 치료적 항바이러스 치료법은 임상적 효능을 입증하지 못했지만 많은 임상 시험이 진행 중입니다. 이 질병은 두 가지 이유로 의료 시스템의 문제입니다. 전염성(주요 사회적 거리두기 조치가 필요함)과 이환율(너무 많은 ICU 입원을 요구하여 의료 시스템을 마비시킴)입니다.
COVID-19 최신 기술의 면역 반응:
따라서 이 연구의 주요 목표는 SARS-CoV-2 감염에서 항체 반응을 탐색하고 정밀하게 식별한 다음 치료 및 백신 사용을 위한 중화 단일 클론 항체를 생성하는 것입니다.
SARS에 감염된 환자에서 항체 반응은 일반적으로 첫 증상 후 2주 내에 초기에 나타나며 질병이 시작된 후 최소 16개월 동안 지속됩니다. 중화 반응도 초기에 나타나지만 16개월 후에 빠르게 감소하는 경향이 있습니다. 흥미롭게도 SARS-CoV를 표적으로 하는 항체가 SARS-CoV-2를 중화할 수 있는 것으로 나타났으며 이는 중화 항체의 존재를 시사합니다(3). 이는 중화 항체의 표적이 되는 두 바이러스 사이의 상대적으로 높은 보존성(서열 상동성 약 77%, 매우 유사한 구조 및 동일한 세포 수용체 ACE2 사용)에 의해 설명될 수 있습니다. MERS-CoV 감염 시 감염 2주차에 항체 반응이 나타나 최소 18개월 동안 지속되는 것으로 나타났다. 중화 반응 항메르스-CoV가 설명되었습니다: 환자의 바이러스 부하가 중화 Ab 수준에 반비례합니다. 이러한 중화 항체만으로는 감염 제거에 충분하지 않습니다(4). 흥미롭게도 OC43 및 229E와 같은 다른 코로나바이러스에 대한 보호 항체 반응은 시간이 훨씬 더 제한적인 것으로 보입니다(5).
COVID-19 동안 항체 반응, 특히 중화 활동의 특성 분석은 다음과 같은 진전을 위해 중요합니다.
- SARS-CoV-2 감염 도중 및 이후에 잠재적으로 방어적인 체액 반응의 특성과 기간을 이해하기 위해
- SARS-CoV-2 표면 당단백질, 특히 스파이크 단백질(SARS2-S)에 대한 IgM 및 IgG 항체 반응의 진화 연구
- 중화 항체 반응 진화를 연구합니다. 실제로, 이 반응이 감염 중증도 및 기간에 따라 달라지는 경우, 모든 감염된 환자에서 강한 체액성 면역이 생성되는 정도를 더 잘 이해하는 것이 중요합니다.
- 높은 중화 역가를 보이는 개인을 찾고 아마도 다른 코로나바이러스에 대한 중화 항체를 찾는 환자의 혈청을 스크리닝합니다. 일부 환자가 다른 코로나바이러스를 중화할 수 있는 중화 항체를 생성할 수 있는지 이해하는 것이 중요합니다.
- 항체에 의한 잠재적인 바이러스 감염 촉진의 존재를 연구합니다. 실제로, 항체에 의해 매개되는 감염성의 증가는 다른 코로나바이러스에 대해 설명되었으며 백신 개발이 더 어려울 수 있습니다(6).
이 특성화에 따라 연구자들은 선택된 환자들로부터 인간 단클론 항체를 분리할 수 있을 것입니다. 항체 분리는 특히 COVID-19뿐만 아니라 이미 존재하는 다른 코로나바이러스 감염을 치료하고 예방하기 위해 또는 새로운 코로나바이러스 발생 시 치료 및 백신 접근을 가능하게 할 수 있습니다.
따라서 가장 유망한 단클론항체(높은 친화도, 높은 중화능)를 선택하고 최적화하여 향후 치료제(납 화합물)로 개발할 것입니다.
요컨대, 연구자들은 중화 에피토프 결정 및 백신 접근법(역백신학)의 개발을 위한 구조적 접근법의 도구로서 분리된 단일클론 항체를 사용할 수 있을 것입니다.
관심 있는 체액 반응에 대해 선택된 개체에서 인간 단일클론 항체를 분리하기 위해 표면에서 선택된 표적에 대한 항체를 보유하는 특정 IgG 양성 기억 B 세포를 유동 세포측정법으로 분류합니다. 이 프로젝트의 일환으로 형광색소 표지 스트렙타비딘에 접합된 SARS-2-S 비오티닐화 재조합 단백질을 인식하는 항체를 생산하는 B 세포가 분류될 것입니다. 이러한 단백질은 293F 세포의 형질감염에 의해 생산된 다음 정제됩니다. 대안 전략은 예를 들어 SARS-2-S로 위형화된 바이러스의 사용을 포함하는 미세 중화 분석에서 특정 중화 항체의 존재에 대해 B 세포를 활성화하고 상청액을 스크리닝하는 것으로 구성됩니다. 특정 B 세포를 확인한 후, 이전에 HIV에 대한 항체를 분리하는 데 사용된 방법에 따라 중쇄 및 경쇄(람다 또는 카파)를 확인하기 위해 클론 세포에서 PCR로 관심 있는 면역글로불린 유전자를 증폭합니다(7- 10).
증폭된 중쇄 및 경쇄는 이어서 상동 재조합에 의해 발현 벡터에서 클로닝된다. 상응하는 항체는 중쇄와 경쇄의 적절한 조합으로 293F 세포 형질감염에 의해 생산됩니다. SARS-2-S 단백질에 대한 정제 및 반응성 테스트 후 중화 기능을 평가하여 리드 화합물을 식별하기 위해 더 깊은 특성 분석을 위한 후보를 식별하고 우선 순위를 지정합니다.
바이오마커:
또한 연구자들은 나쁜 예후의 예측 바이오마커를 식별하기 위해 다른 면역 인자, 면역 세포, 보체 및 사이토카인을 탐색하는 것을 목표로 합니다. 이러한 실험실 분석은 나쁜 예후를 예측할 수 있고 의료 적응에 기여할 수 있습니다.
조사에는 다음이 포함됩니다.
- T, B 및 NK 림프구 하위 집단 및 단핵구 HLA-DR 하위 집단은 유동 세포 계측법으로 연구되었습니다.
- 보완 시스템 연구(C3, C4, CH50 & CH50a).
- 사이토카인 연구 및 특히 환자 입원 1일, 3일 및 7일에 IL-6 및 IL-10 측정.
연구 가설 및 예상 결과 조사관은 SARS-CoV-2의 외피 당단백질을 표적으로 하는 항체 반응을 모니터링하고 SARS-CoV-2를 표적으로 하는 높은 역가의 중화 항체로 면역 반응을 보이는 피험자를 식별할 수 있습니다. 이것은 치료 및 백신 목적을 위해 환자의 기억 B 림프구로부터 단클론 항체의 분리를 허용할 것입니다.
또한 COVID-19 환자의 면역 조사를 통해 중증도 및 악화 바이오마커를 식별할 수 있습니다.
- 연구 수행
선택은 모든 환자의 의료 기록을 기반으로 이루어집니다.
- COVID-19 RT-PCR 양성 진단 결과를 보인 자
- CHUGA에 48시간 미만 입원하고 감염으로 인한 증상이 있는 자.
조사 의사가 환자를 임상적으로 검사하는 포함 방문이 뒤따릅니다.
이 의사는 포함 및 불포함 기준을 확인하고 환자에게 시험을 노출하고 환자의 비반대 및 샘플링 동의를 수집합니다(부록 2). 치료, 연구 및 데이터 수집과 관련된 생물학적 테스트가 이어집니다(§7.3 참조).
후속 방문(3일에서 30일까지 2-8회 방문)은 포함 후 한 달 동안 연구 일정에 설정된 대로 발생합니다. 조사 의사가 환자를 임상적으로 진찰한 후 간호 및 연구와 관련된 채혈(최종 입원일인 1, 3, 7일째 바이오마커, 1, 3, 7, 13일째 생체채취) 및 임상연구조교 데이터 수집을 합니다. 혈액 샘플(1일, 13일, 마지막 입원일의 혈청 및 말초 단핵 혈구)은 본 연구의 1차 기준에 필요한 샘플입니다.
7일 이후의 방문(방문 5-8)은 환자가 아직 입원 중인 경우에만 발생합니다. 즉, 입원 종료는 그룹 A의 연구 종료를 설정합니다.
선택적인 방문은 그룹 b 환자를 위해 이루어질 수 있습니다. 환자가 CHUGA에서 정기적으로 추적 관찰되고 연구에 유용한 샘플을 수집할 수 있는 혈액 샘플링 방문이 예정된 경우 포함 후 2~6개월에 발생합니다.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Grenoble, 프랑스, 38043
- UniversityGrenobleHospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- COVID-19 감염으로 48시간 미만 동안 Grenoble University 병원에 입원한 18세 이상의 남녀,
- 예상 입원기간이 7일 이상이고 정기적인 채혈이 필요한 증상이 있는 환자,
- 60kg 이상의 환자.
- AcNT 연구에 반대하지 않거나 동의한 환자.
- 프랑스 사회보장제도에 소속된 환자.
제외 기준:
- 동의할 수 없는 환자(예: ICU에서 삽관된 환자)
- 프랑스 법에 의해 보호되는 환자(미성년자, 임신 또는 모유 수유 여성, 큐레이터 환자, 자유를 박탈당하거나 자신의 의지에 반하여 입원한 환자로 정의됨)
- 상당한 양의 혈액 샘플링(하루 20mL 이상 또는 한 달에 150mL 이상)이 포함된 임상 시험에 이미 포함된 환자.
- 의학적 상태가 임상시험에 적합하지 않은 환자(동의 불가, 중환자실, 헤모글로빈 10g/dl 미만의 빈혈…)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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그룹 A
CoViD19로 인해 Grenoble University Hospital에 입원한 환자.
이전에 만성 질환으로 Grenoble University Hospital에서 추적한 적이 없는 환자.
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치료 관련 혈액 샘플링 중에 환자는 연구 목적을 위해 추가 혈액 샘플을 제공합니다.
다른 이름들:
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그룹 B
CoViD19로 인해 Grenoble University Hospital에 입원한 환자.
환자는 만성 질환으로 Grenoble 대학 병원을 추적했습니다.
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치료 관련 혈액 샘플링 중에 환자는 연구 목적을 위해 추가 혈액 샘플을 제공합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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COVID19 입원 환자의 혈액 프로브에서 분리된 SARS-CoV-2에 대한 재조합 단일 클론 중화 항체의 분리.
기간: 혈청을 사용한 모든 혈액 샘플링으로부터(1일차 방문 1, 13일차 방문 6회 또는 b-그룹에서 2개월과 6개월 사이에 발생하는 9회 방문).
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1단계: SARS-CoV-2 엔벨로프 당단백질로 슈도타이핑된 VSV 바이러스를 통해 표적 세포 감염의 50%(IC 50%)를 억제하는 단일클론 항체 농도 측정.
중화 활성은 50 ug/ml 미만의 IC 50 으로 정의됩니다.
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혈청을 사용한 모든 혈액 샘플링으로부터(1일차 방문 1, 13일차 방문 6회 또는 b-그룹에서 2개월과 6개월 사이에 발생하는 9회 방문).
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COVID19 입원 환자의 혈액 프로브에서 분리된 SARS-CoV-2에 대한 재조합 단일 클론 중화 항체의 분리.
기간: 위에서 설명한 1단계에서 식별된 환자 및 시간 프레임에서.
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2단계: 기억 B 세포로부터 단클론 재조합 항체 항-SARS-CoV-2 생산 능력 (기본 결과: 예/아니오)
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위에서 설명한 1단계에서 식별된 환자 및 시간 프레임에서.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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악화를 예측하는 생물학적 바이오마커(사이토카인, IL6)에 대한 설명
기간: 1일차
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입원 1일째부터의 혈액 바이오마커(IL6 in ng/L)는 악화(ICU로 환자 이송 또는 사망으로 정의됨)와 관련된 잠재적 바이오마커로 평가됩니다.
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1일차
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악화를 예측하는 생물학적 바이오마커(사이토카인, IL10)에 대한 설명
기간: 1일차
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입원 1일째부터의 혈액 바이오마커(IL10 in ng/L)는 악화(ICU로 환자 이송 또는 사망으로 정의됨)와 관련된 잠재적 바이오마커로 평가됩니다.
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1일차
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악화를 예측하는 생물학적 바이오마커(세포 면역 반응, 림프구)에 대한 설명
기간: 1일차
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입원 1일째부터의 혈액 바이오마커(유세포 분석법으로 측정한 G/L의 림프구 하위 집단)는 악화(ICU로 환자 이송 또는 사망으로 정의됨)와 관련된 잠재적 바이오마커로 평가됩니다.
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1일차
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악화를 예측하는 생물학적 바이오마커(세포 면역 반응, 단핵구)에 대한 설명
기간: 1일차
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입원 1일째부터의 혈액 바이오마커(G/L의 단핵구 HLA-DR, 유동 세포측정법으로 측정)는 악화(ICU로 환자 이송 또는 사망으로 정의됨)와 관련된 잠재적 바이오마커로 평가됩니다.
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1일차
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악화를 예측하는 생물학적 바이오마커(보체 시스템, CH50)에 대한 설명
기간: 1일차
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입원 1일째부터의 혈액 바이오마커(분광광도계로 측정된 %의 CH50)는 악화(ICU로 환자 이송 또는 사망으로 정의됨)와 관련된 잠재적 바이오마커로 평가됩니다.
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1일차
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악화를 예측하는 생물학적 바이오마커(보체 시스템, CH50a)에 대한 설명
기간: 1일차
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입원 1일째부터의 혈액 바이오마커(분광광도법으로 측정된 CH50a %)는 악화(ICU로 환자 이송 또는 사망으로 정의됨)와 관련된 잠재적 바이오마커로 평가됩니다.
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1일차
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악화를 예측하는 생물학적 바이오마커(보체 시스템, C3)에 대한 설명
기간: 1일차
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입원 1일째부터 혈액 바이오마커(mg/L 단위의 C3, nephelometry로 측정)는 악화(ICU로 환자 이송 또는 사망으로 정의됨)와 관련된 잠재적 바이오마커로 평가됩니다.
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1일차
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악화를 예측하는 생물학적 바이오마커(보체 시스템, C4)에 대한 설명
기간: 1일차
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입원 1일째부터의 혈액 바이오마커(C4 mg/L, nephelometry로 측정)는 악화(ICU로 환자 이송 또는 사망으로 정의됨)와 관련된 잠재적 바이오마커로 평가됩니다.
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1일차
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Pascal POIGNARD, PHD, University Hospital, Grenoble
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Zhao J, Yuan Q, Wang H, Liu W, Liao X, Su Y, Wang X, Yuan J, Li T, Li J, Qian S, Hong C, Wang F, Liu Y, Wang Z, He Q, Li Z, He B, Zhang T, Fu Y, Ge S, Liu L, Zhang J, Xia N, Zhang Z. Antibody Responses to SARS-CoV-2 in Patients With Novel Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020 Nov 19;71(16):2027-2034. doi: 10.1093/cid/ciaa344.
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연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- 38RC20.132
- 2020-A00904-35 (레지스트리 식별자: ID RCB)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
모든 연구자는 연구 위원회가 개별 참가자 데이터를 공유하기로 결정하기 전에 첫 번째 간행물을 제출해야 합니다.
또한 개별 참가자 데이터를 공유하려면 RGPD 법률에 따라 계약이 필요합니다.
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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