후두, 기관 및/또는 폐를 침범한 HPV 관련 재발성 호흡기 유두종 환자에서 렌바티닙 및 펨브롤리주맙 병용 요법

포함 기준:

• 참여자는 기관, 폐 및/또는 후두를 포함하는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 호흡기 유두종이 있어야 합니다. 피험자가 후두 질환만 가지고 등록하는 경우, 피험자는 후두에서 병변을 제거하기 위해 1년에 적어도 3회 이상의 수술/시술을 받아야 합니다. 대상체는 위에서 논의된 바와 같이 RECIST 1.1 및/또는 내시경 매개변수에 기초하여 적어도 평가 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
• 새로 얻은 병변 생검에서 조직을 제공해야 합니다. 새로 얻은 표본은 연구 등록 전 최대 6주(42일) 전에 얻은 표본으로 정의됩니다. 새로 채취한 검체를 제공할 수 없는 피험자(예. 접근할 수 없거나 안전 문제가 있는 경우)는 PI의 동의가 있는 경우에만 보관된 표본을 제출할 수 있습니다.
• 새로 얻은 생검 또는 보관된 샘플에서 수행할 수 있는 제자리 하이브리드화 테스트 및/또는 폴리머라제 연쇄 반응을 기반으로 확인된 인간 유두종 바이러스 관련 병변이 있습니다.
• 연령 ≥18세.
• 0에서 1의 ECOG 수행 상태.
• 참가자는 아래에 정의된 대로 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

표 1 적절한 장기 기능 실험실 값

• 시스템 실험실 가치

  • 혈액학

    • 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/μL
    • 혈소판 ≥100,000/μL
    • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL 또는 ≥5.6mmol/L(a)

  • 신장

    • 크레아티닌 OR 측정 또는 계산됨 (b) 크레아티닌 청소율(GFR은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있음) ≤1.5 × 기관 ULN 또는 크레아티닌 수치가 >1.5 × 기관 ULN인 참가자의 경우 ≥30mL/분

  • 간

    • 총 빌리루빈 ≤1.5 × 기관 ULN 또는 총 빌리루빈 수치가 >1.5 × 기관 ULN인 참가자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ 기관 ULN
    • AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤2.5 × ULN(간 전이 참가자의 경우 ≤5 × 기관 ULN)

  • 갑상선

    • TSH 기관 정상 한계
    • 무료 T4 기관 정상 한도

  • 췌장

    • 아밀라아제 < 1.5 x 기관 ULN
    • 리파아제 < 1.5 x 기관 ULN

  • 응집

    • 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 × 기관 ULN

• ALT(SGPT)=알라닌 아미노트랜스퍼라제(혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제); AST(SGOT)=아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제); GFR = 사구체 여과율; ULN=정상의 상한.

  1. 기준은 에리스로포이에틴 의존성이 없고 지난 2주 이내에 포장 적혈구(pRBC) 수혈 없이 충족되어야 합니다.
  2. 크레아티닌 청소율(CrCl)은 기관 표준에 따라 계산해야 합니다.

• 참고: 이 표에는 치료에 대한 적격성 정의 실험실 값 요구 사항이 포함되어 있습니다. 실험실 값 요구 사항은 특정 화학 요법의 관리에 대한 현지 규정 및 지침에 따라 조정되어야 합니다.

  • 알려진 심장 질환 병력 또는 현재 증상이 있는 참가자 또는 심장 독성 제제 치료 이력이 있는 참가자는 New York Heart Association Functional Classification을 사용하여 심장 기능의 임상적 위험 평가를 받아야 합니다.

이 시험에 참가하려면 참가자는 클래스 2B 이상이어야 합니다.

• 선별검사에서 수축기 혈압 ≤ 150mmHg 및 확장기 혈압 ≤ 90mmHg로 정의되는 항고혈압 약물의 유무에 관계없이 적절하게 조절된 혈압.

• 가임 여성 피험자는 연구 등록 28일 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다*. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.

  *피험자가 연구에 등록할 때 연구 약물 투여를 받기 72시간 전에 임신 테스트에 관한 요구 사항은 연구 일정을 참조하십시오.

• 가임 여성 피험자는 2가지 피임 방법을 기꺼이 사용하거나 외과적으로 불임이거나 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 연구 과정 동안 이성애 활동을 삼가야 합니다. 가임 가능성이 있는 피험자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 > 1년 동안 월경이 없는 사람입니다. 외과적 불임법에는 자궁 적출술(자궁 제거), 양측 난소 절제술(두 난소 모두 제거), 난관 결찰(관을 묶음), 질경유 폐색(코일로 관을 막음) 등이 있습니다.
• 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 이전, 연구 참여 기간 동안 및 연구 약물 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 스스로 또는 도움을 받아 환자 약물 및 혈압 일지를 작성할 수 있는 능력.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

제외 기준:

• 연구 등록 전 4주 이내에 시험용 제제를 포함하는 사전 전신 항암 요법을 받은 자. 참고: 참가자는 이전 요법으로 인해 모든 AE에서 ≤등급 1 또는 기준선으로 회복되어야 합니다. ≤등급 2 신경병증이 있는 참여자는 자격이 있을 수 있습니다. 참고: 참가자가 대수술을 받은 경우 연구 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게 회복해야 합니다. RRP 병변의 내시경적 괴사 조직 제거는 대수술로 간주되지 않습니다.
• 연구 치료 시작 2주 이내에 이전에 방사선 요법을 받았음. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다.

생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.

• 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 현재 연구 약물 연구에 참여 중이거나 참여한 적이 있습니다. 참고: 조사 연구의 후속 단계에 들어간 참가자는 이전 조사 에이전트의 마지막 투여 후 4주가 지난 한 참여할 수 있습니다.
• 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.
• 진행 중이거나 지난 3년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 참고: 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 잘 분화된 갑상선암, 여포성 림프종, 제자리 암종(예: 유방 암종, 자궁 경부암) 또는 적극적인 치료가 필요하지 않은 기타 무통성 악성 종양은 제외되지 않습니다.
• 치료 종양학 팀에 의해 수술, 방사선 요법 또는 화학 요법에 적합하지 않은 것으로 간주되는 RRP에서 파생된 침윤성 편평 세포 암종을 가진 환자는 연구에 적격한 것으로 간주될 수 있습니다.
• pembrolizumab 또는 lenvatinib 및/또는 그 부형제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응(> 3등급)의 병력.
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
• 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력이 있습니다. 참고: 지역 보건 당국에서 지시하지 않는 한 HIV 검사는 필요하지 않습니다.
• B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성으로 정의됨) 또는 알려진 활성 C형 간염 바이러스(HCV RNA가 검출됨으로 정의됨) 감염의 알려진 병력이 있습니다. 참고: 지역 보건 당국에서 지시하지 않는 한 B형 간염 및 C형 간염에 대한 검사는 필요하지 않습니다.
• 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis)의 알려진 병력이 있습니다.
• 항고혈압 약물의 최적화된 요법에도 불구하고 조절되지 않는 혈압(수축기 혈압>150mmHg 또는 이완기 혈압>90mmHg).
• 유의한 심혈관 장애: 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 II보다 큰 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 연구 약물의 첫 투여 후 6개월 이내의 심근경색 또는 뇌졸중, 또는 스크리닝 시 치료가 필요한 심장 부정맥의 병력.
• 기관 표준에 따라 Bazett 또는 Fridericia 공식으로 계산한 QTc 연장 >480msec
• 출혈 또는 혈전 장애 또는 중증 출혈 위험이 있는 피험자. 주요 혈관의 종양 침윤/침윤 정도(예: 경동맥) 렌바티닙 치료 후 종양 수축/괴사와 관련된 심각한 출혈의 잠재적 위험 때문에 고려되어야 합니다.
• 정량적 평가를 위한 24시간 소변 수집에서 소변 단백질이 < 1g/24시간으로 나타나지 않는 한 소변 딥스틱 검사에서 >1+ 단백뇨가 있습니다.
• 임상적으로 유의한 위장 흡수 장애 증후군이 있습니다.
• 대장염의 알려진 병력이 있습니다.
• 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)의 알려진 병력이 있습니다.
• 연구 결과를 혼란스럽게 만들 수 있거나, 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 실험실 이상에 대한 과거력 또는 현재 증거가 있는 참가자, 치료 조사관의 의견.
• 연구 요구 사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 참가자.
• 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 방문을 시작으로 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우. 임산부는 펨브롤리주맙 및/또는 렌바티닙으로 어머니를 치료하고 모유 수유를 중단한 후 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다.