Terapia skojarzona lenwatynibem i pembrolizumabem u pacjentów z nawracającym brodawczakiem dróg oddechowych związanym z HPV z zajęciem krtani, tchawicy i (lub) płuc

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie brodawczaki dróg oddechowych obejmujące tchawicę, płuca i/lub krtań. Jeśli pacjent jest zapisany tylko z chorobą krtani, musi przejść co najmniej 3 lub więcej operacji/zabiegów w ciągu jednego roku w celu usunięcia zmian chorobowych z krtani. Pacjenci muszą mieć co najmniej dającą się ocenić chorobę na podstawie RECIST 1.1 i/lub parametrów endoskopowych, jak omówiono powyżej.
• Wymagane jest dostarczenie tkanki z nowo uzyskanej biopsji zmiany. Nowo uzyskany jest definiowany jako próbka pobrana do 6 tygodni (42 dni) przed rejestracją badania. Osoby, od których nie można dostarczyć nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub budzące obawy związane z bezpieczeństwem) mogą przedłożyć zarchiwizowany egzemplarz wyłącznie za zgodą PI.
• Potwierdzono zmiany związane z wirusem brodawczaka ludzkiego na podstawie testów hybrydyzacji in situ i/lub reakcji łańcuchowej polimerazy, które można przeprowadzić na nowo uzyskanej biopsji lub zarchiwizowanej próbce.
• Wiek ≥18 lat.
• Stan wydajności ECOG od 0 do 1.
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

Tabela 1 Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów

• Systemowa wartość laboratoryjna

  • Hematologiczne

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
    • Płytki krwi ≥100 000/μl
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l (a)

  • Nerkowy

    • Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony (b) klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× GGN w placówce LUB ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × GGN w placówce

  • Wątrobiany

    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN w placówce LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w placówce dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN w placówce
    • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN w placówce dla uczestników z przerzutami do wątroby)

  • Tarczyca

    • TSH Instytucjonalna granica normy
    • Darmowy normalny limit instytucjonalny T4

  • trzustkowy

    • Amylaza < 1,5 x ULN w placówce
    • Lipaza < 1,5 x ULN w placówce

  • Koagulacja

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN w placówce, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

  1. Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.
  2. Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

• Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określających kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.

  • Uczestnicy ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.

Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub wyższą.

• Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako skurczowe BP ≤ 150 mmHg i rozkurczowe BP ≤ 90 mmHg podczas badania przesiewowego.

• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od rejestracji badania*. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

  *Proszę zapoznać się z kalendarzem badań, aby zapoznać się z wymaganiami dotyczącymi testu ciążowego na 72 godziny przed otrzymaniem jakiejkolwiek dawki badanego leku po włączeniu uczestniczki do badania.

• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok. Metody sterylizacji chirurgicznej obejmują histerektomię (usunięcie macicy), obustronne wycięcie jajników (usunięcie obu jajników), podwiązanie jajowodów (zawiązanie jajowodów) i zamknięcie przezpochwowe (zablokowanie jajowodów cewką).
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania badanych leków.
• Umiejętność wypełniania dzienników leków i ciśnienia krwi pacjenta samodzielnie lub z pomocą.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Endoskopowe opracowanie zmian RRP NIE jest uważane za poważną operację.
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. UWAGA: Uczestnicy, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. UWAGA: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, wysokozróżnicowanym rakiem tarczycy, chłoniakiem grudkowym, rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ) lub inny łagodny nowotwór niewymagający aktywnego leczenia nie są wykluczone.
• Pacjenci z inwazyjnym rakiem płaskonabłonkowym pochodzący z RRP, którzy nie zostali uznani za odpowiednich do operacji, radioterapii lub chemioterapii przez ich zespół onkologiczny, mogą zostać uznani za kwalifikujących się do badania.
• Historia reakcji alergicznych (> stopnia 3) przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu lub lenwatynibu i (lub) którejkolwiek z substancji pomocniczych.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowaną jako wykrycie RNA HCV). UWAGA: Nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe >150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHG) pomimo zoptymalizowanego schematu leczenia hipotensyjnego.
• Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub arytmia serca wymagająca leczenia podczas badania przesiewowego.
• Ma wydłużenie odstępu QTc >480 ms, obliczone za pomocą wzoru Bazetta lub Fridericii, zgodnie ze standardem instytucjonalnym
• Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub osoby zagrożone ciężkim krwotokiem. Stopień inwazji/naciekania guza przez główne naczynia krwionośne (np. tętnicy szyjnej) należy rozważyć ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego ze zmniejszaniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.
• Ma białkomocz >1+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu wynosi < 1 g/24 godziny.
• Ma klinicznie istotny zespół złego wchłaniania żołądkowo-jelitowego.
• Ma znaną historię zapalenia jelita grubego.
• Ma znaną historię zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).
• Uczestnicy z historią lub aktualnymi dowodami jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem i/lub lenwatynibem, i należy przerwać karmienie piersią.