Tratamiento combinado de lenvatinib y pembrolizumab en pacientes con papiloma respiratorio recurrente asociado al VPH con afectación laríngea, traqueal o pulmonar

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener papilomas respiratorios confirmados histológica o citológicamente que involucren la tráquea, los pulmones y/o la laringe. Si un sujeto está inscrito solo con enfermedad laríngea, el sujeto debe haberse sometido al menos a 3 o más cirugías/procedimientos en cualquier año para extirpar las lesiones de la laringe. Los sujetos deben tener al menos una enfermedad evaluable según RECIST 1.1 y/o parámetros endoscópicos, como se discutió anteriormente.
• Estar obligado a proporcionar tejido de una biopsia recién obtenida de una lesión. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del registro en el estudio. Sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o problema de seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del PI.
• Tener lesiones asociadas con el virus del papiloma humano confirmadas según las pruebas de hibridación in situ y/o la reacción en cadena de la polimerasa que se pueden realizar en una biopsia recién obtenida o en una muestra archivada.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG de 0 a 1.
• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

Tabla 1 Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

• Valor de laboratorio del sistema

  • Hematológico

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
    • Plaquetas ≥100 000/μL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (a)

  • Renal

    • Creatinina O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (b) (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× LSN institucional O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional

  • Hepático

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN institucional O bilirrubina directa ≤ LSN institucional para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN institucional
    • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN institucional para participantes con metástasis hepáticas)

  • Tiroides

    • TSH Límite normal institucional
    • T4 Libre Límite normal Institucional

  • Pancreático

    • Amilasa < 1,5 x ULN institucional
    • Lipasa < 1,5 x ULN institucional

  • Coagulación

    • Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN institucional a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; ULN=límite superior de la normalidad.

  1. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.
  2. El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.

• Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

  • Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.

Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior.

• Presión arterial adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos definida como PA sistólica ≤ 150 mmHg y PA diastólica ≤ 90 mmHg en la selección.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días posteriores al registro en el estudio*. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  *Consulte el calendario del estudio para conocer los requisitos relacionados con una prueba de embarazo 72 horas antes de recibir cualquier dosis del medicamento del estudio al momento de la inscripción del sujeto en el estudio.

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año. Los métodos de esterilización quirúrgica incluyen haber tenido una histerectomía (extirpación del útero), ooforectomía bilateral (extirpación de ambos ovarios), ligadura de trompas (atar las trompas) y oclusión transvaginal (bloqueo de las trompas con un espiral).
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de los medicamentos del estudio.
• Capacidad para completar los diarios de medicación y presión arterial del paciente por sí mismos o con ayuda.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles. Nota: si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio. El desbridamiento endoscópico de las lesiones de RRP NO se considera una cirugía mayor.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. NOTA: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de tiroides bien diferenciado, linfoma folicular, carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) u otras neoplasias malignas indolentes que no requieren tratamiento activo no están excluidas.
• Los pacientes con carcinoma de células escamosas invasivo derivado de su RRP que no se consideren apropiados para cirugía, radioterapia o quimioterapia por su equipo de oncología tratante pueden ser considerados elegibles para el estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas (> Grado 3) atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab o lenvatinib y/o alguno de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC). NOTA: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Presión arterial no controlada (TA sistólica > 150 mmHg o PA diastólica > 90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
• Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la selección.
• Tiene una prolongación del QTc >480 ms, según lo calculado por la fórmula de Bazett o Fridericia, según el estándar institucional
• Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
• Tiene proteinuria >1+ en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es < 1 g/24 horas.
• Tiene síndrome de malabsorción gastrointestinal clínicamente significativo.
• Tiene antecedentes conocidos de colitis.
• Tiene antecedentes conocidos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).
• Participantes con antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o que no sea lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab y/o lenvatinib, y se debe interrumpir la lactancia.