Kombinovaná léčba lenvatinibem a pembrolizumabem u pacientů s rekurentním respiračním papilomem spojeným s HPV s postižením hrtanu, trachey a/nebo plic

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené respirační papilomy, které zahrnují průdušnici, plíce a/nebo hrtan. Pokud je subjekt zapsán pouze s onemocněním hrtanu, musí podstoupit alespoň 3 nebo více chirurgických zákroků/zákroků v kterémkoli roce k odstranění lézí z jeho hrtanu. Subjekty musí mít alespoň hodnotitelné onemocnění buď na základě RECIST 1.1 a/nebo endoskopických parametrů, jak je diskutováno výše.
• Musíte poskytnout tkáň z nově získané biopsie léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dní) před registrací studie. Subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo obava o bezpečnost předmětu) může odevzdat archivovaný vzorek pouze se souhlasem PI.
• Mají potvrzené léze spojené s lidským papilomavirem na základě hybridizačního testování in situ a/nebo polymerázové řetězové reakce, kterou lze provést na nově získaném biopsii nebo archivovaném vzorku.
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 až 1.
• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Tabulka 1 Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů

• Systémová laboratorní hodnota

  • Hematologické

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
    • Krevní destičky ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l (a)

  • Renální

    • Kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná (b) clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 × institucionální ULN NEBO ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN

  • Jaterní

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální ULN NEBO přímý bilirubin ≤ institucionální ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × institucionální ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × institucionální ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

  • Štítná žláza

    • TSH Institucionální normální limit
    • Volný T4 Institucionální normální limit

  • Slinivka břišní

    • Amyláza < 1,5 x institucionální ULN
    • Lipáza < 1,5 x ústavní ULN

  • Koagulace

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ústavní ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

  1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.
  2. Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

• Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být upraveny podle místních předpisů a pokynů pro podávání specifických chemoterapií.

  • Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association.

Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.

• Adekvátně kontrolovaný krevní tlak s antihypertenzními léky nebo bez nich definovaný jako systolický TK ≤ 150 mmHg a diastolický TK ≤ 90 mmHg při screeningu.

• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od registrace do studie*. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  *Požadavky týkající se těhotenského testu 72 hodin před podáním jakékoli dávky studijního léku po zařazení subjektu do studie naleznete v kalendáři studie.

• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Mezi metody chirurgické sterilizace patří hysterektomie (odstranění dělohy), bilaterální ooforektomie (odstranění obou vaječníků), podvázání vejcovodů (podvázání trubic) a transvaginální okluze (zablokování trubic spirálkou).
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání studovaných léků.
• Schopnost vyplnit deníky o léčbě pacientů a krevního tlaku sami nebo s pomocí.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů před zařazením do studie. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Poznámka: Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Endoskopický debridement lézí RRP NENÍ považován za velký chirurgický zákrok.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. POZNÁMKA: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. POZNÁMKA: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy, folikulárním lymfomem, karcinomem in situ (např. nejsou vyloučeny karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ) nebo jiná indolentní malignita nevyžadující aktivní léčbu.
• Pacienti s invazivním spinocelulárním karcinomem odvozeným z jejich RRP, kteří nejsou považováni za vhodné pro operaci, radiační terapii nebo chemoterapii jejich ošetřujícím onkologickým týmem, mohou být považováni za způsobilé pro studii.
• Anamnéza alergických reakcí (> stupeň 3) připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab nebo lenvatinib a/nebo kterékoli z jejich pomocných látek.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA). POZNÁMKA: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
• Nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK>150 mmHg nebo diastolický TK>90 mmHG) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
• Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu.
• Má prodloužení QTc > 480 ms, jak je vypočítáno podle Bazettova nebo Fridericia vzorce, podle institucionálního standardu
• Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení. Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.
• Má proteinurii >1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že bílkovina v moči je < 1 g/24 hodin.
• Má klinicky významný gastrointestinální malabsorpční syndrom.
• Má známou anamnézu kolitidy.
• Má známou anamnézu syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES).
• Účastníci s anamnézou nebo současnými důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí po léčbě matky pembrolizumabem a/nebo lenvatinibem a kojení by mělo být přerušeno.