Terapia di associazione con lenvatinib e pembrolizumab nei pazienti con papilloma respiratorio ricorrente associato a HPV con interessamento laringeo, tracheale e/o polmonare

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere papillomi respiratori confermati istologicamente o citologicamente che coinvolgono la trachea, i polmoni e/o la laringe. Se un soggetto è arruolato solo con malattia laringea, il soggetto deve aver subito almeno 3 o più interventi chirurgici/procedure in un anno per rimuovere le lesioni dalla laringe. I soggetti devono avere almeno una malattia valutabile basata su RECIST 1.1 e/o parametri endoscopici, come discusso sopra.
• Essere tenuto a fornire tessuto da una biopsia appena ottenuta di una lesione. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima della registrazione dello studio. Soggetti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o soggetto a problemi di sicurezza) può presentare un esemplare archiviato solo previo accordo del PI.
• Avere lesioni associate al papillomavirus umano basate su test di ibridazione in situ e/o reazione a catena della polimerasi che possono essere eseguite su una biopsia appena ottenuta o su un campione archiviato.
• Età ≥18 anni.
• Performance status ECOG da 0 a 1.
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

Tabella 1 Valori di laboratorio per la funzione d'organo adeguata

• Valore del laboratorio di sistema

  • Ematologico

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
    • Piastrine ≥100 000/μL
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (a)

  • Renale

    • Creatinina OPPURE misurata o calcolata (b) clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN istituzionale O ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

  • Epatico

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN istituzionale O bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN istituzionale
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN istituzionale per partecipanti con metastasi epatiche)

  • Tiroide

    • TSH Limite normale istituzionale
    • Libero T4 Limite normale istituzionale

  • pancreatico

    • Amilasi < 1,5 x ULN istituzionale
    • Lipasi < 1,5 x ULN istituzionale

  • Coagulazione

    • Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN istituzionale a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

  1. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.
  2. La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• Nota: questa tabella include i requisiti di valore di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

  • I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattie cardiache o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association.

Per essere idonei a questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.

• Pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi definita come PA sistolica ≤ 150 mmHg e PA diastolica ≤ 90 mmHg allo screening.

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dalla registrazione allo studio*. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  *Fare riferimento al calendario dello studio per i requisiti relativi a un test di gravidanza 72 ore prima di ricevere qualsiasi dose del farmaco in studio al momento dell'arruolamento del soggetto nello studio.

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno. I metodi di sterilizzazione chirurgica includono l'isterectomia (rimozione dell'utero), l'ooforectomia bilaterale (rimozione di entrambe le ovaie), la legatura delle tube (legatura delle tube) e l'occlusione transvaginale (blocco delle tube con una spirale).
• Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione dei farmaci in studio.
• Capacità di completare i diari dei farmaci e della pressione sanguigna del paziente da soli o con assistenza.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio. Lo sbrigliamento endoscopico delle lesioni RRP NON è considerato un intervento chirurgico maggiore.
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. NOTA: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. NOTA: partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma tiroideo ben differenziato, linfoma follicolare, carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, cancro cervicale in situ) o altri tumori maligni indolenti che non richiedono un trattamento attivo non sono esclusi.
• I pazienti con carcinoma a cellule squamose invasivo derivato dal loro RRP che non sono considerati idonei per chirurgia, radioterapia o chemioterapia dal loro team oncologico curante possono essere considerati idonei per lo studio.
• Anamnesi di reazioni allergiche (> Grado 3) attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab o lenvatinib e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• - Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA rilevato). NOTA: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Pressione arteriosa incontrollata (PA sistolica>150 mmHg o PA diastolica>90 mmHG) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
• Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo screening.
• Ha un prolungamento dell'intervallo QTc >480 msec, come calcolato dalla formula di Bazett o Fridericia, come da standard istituzionale
• Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotidea) a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.
• Ha > 1+ proteinuria al test del dipstick delle urine a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa non indichi che la proteina dell'urina è < 1 g/24 ore.
• Ha una sindrome da malassorbimento gastrointestinale clinicamente significativa.
• Ha una storia nota di colite.
• Ha una storia nota di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
• - Partecipanti con storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab e/o lenvatinib e l'allattamento al seno deve essere interrotto.