Комбинированная терапия ленватинибом и пембролизумабом у пациентов с ВПЧ-ассоциированной рецидивирующей респираторной папилломой с поражением гортани, трахеи и/или легких

Критерии включения:

• У участников должны быть гистологически или цитологически подтвержденные респираторные папилломы, поражающие трахею, легкие и/или гортань. Если субъект зарегистрирован только с заболеванием гортани, субъект должен пройти по крайней мере 3 или более операций/процедур в течение одного года для удаления поражений из гортани. Субъекты должны иметь как минимум поддающееся оценке заболевание либо на основании RECIST 1.1, либо на основании эндоскопических параметров, как обсуждалось выше.
• Необходимо предоставить ткань из недавно полученной биопсии очага поражения. Вновь полученный образец определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до регистрации в исследовании. Субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может предоставить архивный образец только с согласия PI.
• Иметь подтвержденные поражения, связанные с вирусом папилломы человека, на основе тестирования гибридизации in situ и/или полимеразной цепной реакции, которые могут быть выполнены на вновь полученной биопсии или архивном образце.
• Возраст ≥18 лет.
• Состояние производительности ECOG от 0 до 1.
• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Таблица 1 Лабораторные показатели адекватной функции органов

• Системная лабораторная ценность

  • Гематологический

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
    • Тромбоциты ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л (а)

  • почечная

    • Креатинин OR Измеренный или рассчитанный (b) клиренс креатинина (СКФ также может быть использован вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН учреждения ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения

  • печеночный

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН в учреждении ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН в учреждении для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН в учреждении
    • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН учреждения для участников с метастазами в печень)

  • Щитовидная железа

    • ТТГ Институциональный нормальный предел
    • Свободный T4 Нормальный предел учреждения

  • поджелудочной железы

    • Амилаза <1,5 x ВГН учреждения
    • Липаза <1,5 x ВГН учреждения

  • Коагуляция

    • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН учреждения, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

• ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

  1. Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.
  2. Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

• Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

  • Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.

• Адекватно контролируемое артериальное давление с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как систолическое АД ≤ 150 мм рт. ст. и диастолическое АД ≤ 90 мм рт. ст. при скрининге.

• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после регистрации в исследовании*. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  *Пожалуйста, обратитесь к календарю исследования для получения информации о требованиях относительно теста на беременность за 72 часа до получения любой дозы исследуемого препарата при включении субъекта в исследование.

• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Методы хирургической стерилизации включают гистерэктомию (удаление матки), двустороннюю овариэктомию (удаление обоих яичников), перевязку труб (связывание труб) и трансвагинальную окклюзию (блокировку труб спиралью).
• Мужчины, проходившие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема исследуемых препаратов.
• Способность самостоятельно или с помощью заполнять дневники приема лекарств и артериального давления пациента.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до включения в исследование. Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения. Эндоскопическая санация поражений RRP НЕ считается серьезной операцией.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, высокодифференцированным раком щитовидной железы, фолликулярной лимфомой, карциномой in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ) или другие вялотекущие злокачественные новообразования, не требующие активного лечения.
• Пациенты с инвазивной плоскоклеточной карциномой, возникшей в результате их RRP, которые не считаются подходящими для хирургического вмешательства, лучевой терапии или химиотерапии их лечащей онкологической командой, могут считаться подходящими для исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе (> степени 3), связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пембролизумабом или ленватинибом и/или любым из его вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет известный анамнез инфекции гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС). ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД>150 мм рт.ст. или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.
• Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.
• Имеет удлинение интервала QTc > 480 мс, рассчитанное по формуле Базетта или Фридериции, в соответствии с институциональным стандартом.
• Кровотечение или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения. Степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
• Имеет > 1+ протеинурию при анализе мочи с помощью тест-полосок, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок в моче составляет < 1 г/24 часа.
• Имеет клинически значимый синдром желудочно-кишечной мальабсорбции.
• Имеет известную историю колита.
• Имеет известную историю синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES).
• Участники с историей или текущими доказательствами любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Участники с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом и/или ленватинибом, и грудное вскармливание следует прекратить.