Thérapie combinée de lenvatinib et de pembrolizumab chez les patients atteints d'un papillome respiratoire récurrent associé au VPH présentant une atteinte laryngée, trachéale et/ou pulmonaire

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir des papillomes respiratoires confirmés histologiquement ou cytologiquement qui impliquent la trachée, les poumons et/ou le larynx. Si un sujet est inscrit avec une maladie laryngée uniquement, le sujet doit avoir subi au moins 3 interventions chirurgicales ou plus au cours d'une année pour retirer les lésions de son larynx. Les sujets doivent avoir au moins une maladie évaluable basée sur RECIST 1.1 et/ou des paramètres endoscopiques, comme indiqué ci-dessus.
• Être tenu de fournir des tissus provenant d'une biopsie nouvellement obtenue d'une lésion. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant l'inscription à l'étude. Sujets pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou faisant l'objet d'un problème de sécurité) ne peut soumettre un spécimen archivé qu'avec l'accord du PI.
• Avoir confirmé des lésions associées au papillomavirus humain sur la base de tests d'hybridation in situ et / ou d'une réaction en chaîne par polymérase qui peuvent être effectuées sur une biopsie nouvellement obtenue ou un échantillon archivé.
• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0 à 1.
• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

Tableau 1 Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate

• Valeur de laboratoire du système

  • Hématologique

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
    • Plaquettes ≥100 000/μL
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L (a)

  • Rénal

    • Créatinine OU Mesurée ou calculée (b) clairance de la créatinine (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU ≥ 30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle

  • Hépatique

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU bilirubine directe ≤ LSN institutionnelle pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN institutionnelle
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN institutionnelle pour les participants présentant des métastases hépatiques)

  • Thyroïde

    • TSH Limite normale institutionnelle
    • Libre T4 Limite normale institutionnelle

  • Pancréatique

    • Amylase < 1,5 x LSN institutionnelle
    • Lipase < 1,5 x LSN institutionnelle

  • Coagulation

    • Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN institutionnelle sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

  1. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.
  2. La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle.

• Remarque : Ce tableau comprend les exigences de valeur de laboratoire définissant l'admissibilité pour le traitement ; les exigences de valeur de laboratoire doivent être adaptées en fonction des réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

  • Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.

Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.

• Tension artérielle adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs définie comme une TA systolique ≤ 150 mmHg et une TA diastolique ≤ 90 mmHg au moment du dépistage.

• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude *. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  * Veuillez vous référer au calendrier de l'étude pour les exigences concernant un test de grossesse 72 heures avant de recevoir une dose de médicament à l'étude lors de l'inscription du sujet à l'étude.

• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les méthodes de stérilisation chirurgicale comprennent une hystérectomie (ablation de l'utérus), une ovariectomie bilatérale (ablation des deux ovaires), une ligature des trompes (avoir vos trompes attachées) et une occlusion transvaginale (bloquer les trompes avec un serpentin).
• Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration des médicaments à l'étude.
• Capacité à remplir les journaux des médicaments et de la pression artérielle du patient par eux-mêmes ou avec de l'aide.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude. Le débridement endoscopique des lésions RRP n'est PAS considéré comme une intervention chirurgicale majeure.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. REMARQUE : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. REMARQUE : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer de la thyroïde bien différencié, d'un lymphome folliculaire, d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ou autre tumeur maligne indolente ne nécessitant pas de traitement actif ne sont pas exclus.
• Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde invasif dérivé de leur RRP qui ne sont pas considérés comme appropriés pour la chirurgie, la radiothérapie ou la chimiothérapie par leur équipe d'oncologie traitante peuvent être considérés comme éligibles pour l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques (> Grade 3) attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab ou au lenvatinib et/ou à l'un de ses excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC est détecté). REMARQUE : Aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• Tension artérielle non contrôlée (TA systolique > 150 mmHg ou TA diastolique > 90 mmHg) malgré un schéma thérapeutique antihypertenseur optimisé.
• Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical lors du dépistage.
• A un allongement de QTc> 480 msec, tel que calculé par la formule de Bazett ou de Fridericia, conformément à la norme institutionnelle
• Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Le degré d'invasion/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par ex. carotide) doit être envisagée en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur après le traitement par le lenvatinib.
• Présente une protéinurie > 1+ lors du test de la bandelette urinaire à moins qu'un prélèvement d'urine sur 24 heures pour une évaluation quantitative indique que la protéine urinaire est < 1 g/24 heures.
• A un syndrome de malabsorption gastro-intestinale cliniquement significatif.
• A des antécédents connus de colite.
• A des antécédents connus de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• Les participants ayant des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourraient confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par pembrolizumab et/ou lenvatinib, et l'allaitement doit être interrompu.