Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Pembrolizumab bei Patienten mit HPV-assoziiertem rezidivierendem respiratorischem Papillom mit Larynx-, Tracheal- und/oder Lungenbeteiligung

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigte respiratorische Papillome haben, die die Luftröhre, Lunge und/oder den Kehlkopf betreffen. Wenn ein Proband nur mit einer Kehlkopferkrankung eingeschrieben ist, muss sich der Proband mindestens 3 oder mehr Operationen/Verfahren in einem Jahr unterzogen haben, um die Läsionen aus seinem Kehlkopf zu entfernen. Die Probanden müssen mindestens eine auswertbare Krankheit haben, entweder basierend auf RECIST 1.1 und/oder endoskopischen Parametern, wie oben beschrieben.
• Sie müssen Gewebe aus einer neu gewonnenen Biopsie einer Läsion bereitstellen. Neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor der Studienregistrierung erhalten wurde. Probanden, für die neu gewonnene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder sicherheitsbedenklich) darf ein archiviertes Exemplar nur nach Zustimmung des PI einreichen.
• Bestätigte humane Papillomavirus-assoziierte Läsionen basierend auf In-situ-Hybridisierungstests und/oder Polymerase-Kettenreaktionen, die an einer neu erhaltenen Biopsie oder archivierten Probe durchgeführt werden können.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1.
• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

Tabelle 1 Angemessene Organfunktions-Laborwerte

• System Laborwert

  • Hämatologisch

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
    • Blutplättchen ≥100.000/μl
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l (a)

  • Nieren

    • Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete (b) Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN der Institution ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN der Institution

  • Leber

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN der Institution ODER direktes Bilirubin ≤ ULN der Institution für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN der Institution
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × institutionelle ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)

  • Schilddrüse

    • TSH Institutionelle Normalgrenze
    • Kostenlos T4 Institutionelles Normallimit

  • Bauchspeicheldrüse

    • Amylase < 1,5 x ULN der Institution
    • Lipase < 1,5 x institutioneller ULN

  • Gerinnung

    • International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × institutioneller ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

  1. Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.
  2. Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

• Hinweis: Diese Tabelle enthält die Eignung definierenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Anforderungen an die Laborwerte sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

  • Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten.

Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.

• Angemessen kontrollierter Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als systolischer Blutdruck ≤ 150 mmHg und diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg beim Screening.

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 28 Tagen nach Studienregistrierung* einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

  * Bitte beachten Sie den Studienkalender für die Anforderungen bezüglich eines Schwangerschaftstests 72 Stunden vor Erhalt einer Dosis der Studienmedikation bei der Aufnahme der Probandin in die Studie.

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Zu den Methoden der chirurgischen Sterilisation gehören eine Hysterektomie (Entfernung der Gebärmutter), eine bilaterale Ovarektomie (Entfernung beider Eierstöcke), eine Tubenligatur (mit Abbinden der Eileiter) und ein transvaginaler Verschluss (Blockieren der Eileiter mit einer Spirale).
• Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung der Studienmedikamente eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Fähigkeit, Patientenmedikations- und Blutdrucktagebücher selbst oder mit Unterstützung zu führen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. Das endoskopische Debridement von RRP-Läsionen wird NICHT als größere Operation betrachtet.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.

Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung an einer Studie teilgenommen. HINWEIS: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. HINWEIS: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, gut differenziertem Schilddrüsenkrebs, follikulärem Lymphom, Carcinoma in situ (z. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ) oder andere indolente maligne Erkrankungen, die keiner aktiven Behandlung bedürfen, sind nicht ausgeschlossen.
• Patienten mit invasivem Plattenepithelkarzinom, abgeleitet von ihrem RRP, die von ihrem behandelnden Onkologieteam als nicht geeignet für eine Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie angesehen werden, können als für die Studie geeignet angesehen werden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen (> Grad 3), die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab oder Lenvatinib und/oder einem ihrer sonstigen Bestandteile zurückzuführen sind.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA wird nachgewiesen). HINWEIS: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
• Unkontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz optimierter antihypertensiver Medikation.
• Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung beim Screening erfordern.
• Hat eine QTc-Verlängerung von >480 ms, berechnet entweder nach der Bazett- oder der Fridericia-Formel, gemäß institutionellem Standard
• Blutungen oder thrombotische Störungen oder Patienten mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße (z. Halsschlagader) sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie in Betracht gezogen werden.
• Hat > 1+ Proteinurie bei Urinteststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bewertung zeigt, dass das Urinprotein < 1 g / 24 Stunden ist.
• Hat ein klinisch signifikantes gastrointestinales Malabsorptionssyndrom.
• Hat eine bekannte Colitis-Vorgeschichte.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES).
• Teilnehmer mit Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab und/oder Lenvatinib besteht und das Stillen abgebrochen werden sollte.