Lenvatinib og Pembrolizumab kombinationsterapi hos HPV-associeret tilbagevendende respiratorisk papillomapatienter med larynx-, tracheal- og/eller pulmonal involvering

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftede respiratoriske papillomer, der involverer luftrøret, lungerne og/eller strubehovedet. Hvis et forsøgsperson kun er indskrevet med larynxsygdom, skal forsøgspersonen have gennemgået mindst 3 eller flere operationer/procedurer i et år for at fjerne læsionerne fra strubehovedet. Forsøgspersoner skal have mindst evaluerbar sygdom enten baseret på RECIST 1.1 og/eller endoskopiske parametre, som diskuteret ovenfor.
• Vær forpligtet til at tilvejebringe væv fra en nyligt opnået biopsi af en læsion. Nyligt opnået er defineret som en prøve opnået op til 6 uger (42 dage) før undersøgelsesregistrering. Forsøgspersoner, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres (f.eks. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer) må kun indsende et arkiveret eksemplar efter aftale fra PI.
• Har bekræftet humane papillomavirus-associerede læsioner baseret på in-situ hybridiseringstest og/eller polymerasekædereaktion, som kan udføres på en nyligt opnået biopsi eller arkiveret prøve.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 til 1.
• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Tabel 1 Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

• Systemlaboratorieværdi

  • Hæmatologisk

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
    • Blodplader ≥100 000/μL
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (a)

  • Renal

    • Kreatinin ELLER Målt eller beregnet (b) kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× institutionel ULN ELLER ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN

  • Hepatisk

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel ULN ELLER direkte bilirubin ≤ institutionel ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × institutionel ULN
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × institutionel ULN for deltagere med levermetastaser)

  • Skjoldbruskkirtel

    • TSH Institutionel normalgrænse
    • Gratis T4 Institutionel normalgrænse

  • Bugspytkirtel

    • Amylase < 1,5 x institutionel ULN
    • Lipase < 1,5 x institutionel ULN

  • Koagulering

    • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× institutionel ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte brug af antikoagulantia

• ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

  1. Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.
  2. Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.

• Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

  • Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification.

For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.

• Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk med eller uden antihypertensiv medicin defineret som systolisk BP ≤ 150 mmHg og diastolisk BP ≤ 90 mmHg ved screening.

• Kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesregistrering*. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  *Se undersøgelseskalenderen for krav vedrørende en graviditetstest 72 timer før modtagelse af en dosis af undersøgelsesmedicin ved forsøgspersons tilmelding til undersøgelsen.

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år. Metoderne til kirurgisk sterilisering inkluderer at have haft en hysterektomi (fjernelse af livmoderen), bilateral ooforektomi (fjernelse af begge æggestokke), tubal ligering (at have dine rør bundet) og transvaginal okklusion (blokering af rørene med en spiral).
• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​administrationen af ​​undersøgelseslægemidler.
• Evne til at udfylde patientmedicin og blodtryksdagbøger alene eller med assistance.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før studieindskrivning. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen. Endoskopisk debridering af RRP-læsioner betragtes IKKE som en større operation.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. BEMÆRK: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. BEMÆRK: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, veldifferentieret skjoldbruskkirtelkræft, follikulært lymfom, carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ) eller anden indolent malignitet, der ikke kræver aktiv behandling, er ikke udelukket.
• Patienter med invasiv pladecellecarcinom afledt af deres RRP, som ikke anses for passende til kirurgi, strålebehandling eller kemoterapi af deres behandlende onkologiske team, kan betragtes som kvalificerede til undersøgelsen.
• Anamnese med allergiske reaktioner (> grad 3) tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab eller lenvatinib og/eller et hvilket som helst af dets hjælpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA er påvist) infektion. BEMÆRK: Ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Ukontrolleret blodtryk (systolisk BP >150 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHG) på trods af en optimeret behandling med antihypertensiv medicin.
• Signifikant kardiovaskulær svækkelse: anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling ved screening.
• Har QTc-forlængelse >480 msek, som beregnet ved enten Bazett- eller Fridericia-formlen, i henhold til institutionel standard
• Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f. carotis arterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
• Har >1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er < 1g/24 timer.
• Har klinisk signifikant gastrointestinal malabsorptionssyndrom.
• Har en kendt historie med colitis.
• Har en kendt historie med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).
• Deltagere med historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab og/eller lenvatinib, og amning bør seponeres.