Lenvatinib 和 Pembrolizumab 联合治疗 HPV 相关复发性呼吸道乳头状瘤患者的喉、气管和/或肺部受累

纳入标准：

• 参与者必须有组织学或细胞学证实的累及气管、肺和/或喉部的呼吸道乳头状瘤。 如果受试者仅患有喉部疾病，则该受试者必须在任何一年内至少接受过 3 次或更多次手术/程序以去除喉部病变。 如上所述，根据 RECIST 1.1 和/或内窥镜参数，受试者必须至少患有可评估的疾病。
• 需要提供新获得的病变活检组织。 新获得的样本定义为研究注册前 6 周（42 天）内获得的标本。 无法为其提供新获得样本的受试者（例如 无法访问或存在安全问题）只能在 PI 同意的情况下提交存档样本。
• 已根据原位杂交测试和/或聚合酶链反应确认了人乳头瘤病毒相关病变，这些测试可能对新获得的活检或存档样本进行。
• 年龄≥18岁。
• ECOG 性能状态为 0 到 1。
• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

表 1 适当的器官功能实验室值

• 系统实验室值

  • 血液学

    • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/μL
    • 血小板≥100 000/μL
    • 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L (a)

  • 肾脏

    • 肌酐 OR 测量或计算的 (b) 肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≤1.5 × 机构 ULN 或 ≥30 mL/min 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者

  • 肝脏

    • 对于总胆红素水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者，总胆红素 ≤1.5 × 机构 ULN 或直接胆红素 ≤ 机构 ULN
    • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（≤5 × 肝转移参与者的机构 ULN）

  • 甲状腺

    • TSH 机构正常限值
    • 免费T4机构正常限额

  • 胰

    • 淀粉酶 < 1.5 x 机构 ULN
    • 脂肪酶 < 1.5 x 机构 ULN

  • 凝血

    • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × 机构 ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• ALT (SGPT)=丙氨酸转氨酶（血清谷丙转氨酶）； AST (SGOT) =天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； GFR=肾小球滤过率； ULN=正常上限。

  1. 必须满足标准，并且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖性并且没有浓缩红细胞 (pRBC) 输注。
  2. 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)。

• 注意：此表包括治疗的资格定义实验室值要求；实验室价值要求应根据当地法规和特定化疗管理指南进行调整。

  • 已知有心脏病病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。

要获得此试验的资格，参与者应达到 2B 级或更高级别。

• 使用或不使用抗高血压药物充分控制血压，定义为筛选时收缩压≤ 150 mmHg 和舒张压≤ 90 mmHg。

• 有生育能力的女性受试者在研究注册后 28 天内的尿液或血清妊娠试验结果应为阴性*。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  *请参阅研究日历，了解有关在受试者登记参加研究后接受任何剂量的研究药物之前 72 小时进行妊娠试验的要求。

• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。 手术绝育的方法包括进行子宫切除术（切除子宫）、双侧卵巢切除术（切除双侧卵巢）、输卵管结扎术（将输卵管系好）和经阴道闭塞（用线圈堵住输卵管）。
• 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及研究药物给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
• 能够自己或在协助下完成患者用药和血压日记。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在研究登记前 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。 注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。RRP 病变的内窥镜清创术不被视为大手术。
• 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。

活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

• 在研究治疗的首剂给药前 4 周内，目前正在或已经参与了研究药物的研究。 注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参与，只要在前一调查药物的最后一剂后 4 周即可。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、分化良好的甲状腺癌、滤泡性淋巴瘤、原位癌（例如 不排除乳腺癌、原位宫颈癌）或其他不需要积极治疗的惰性恶性肿瘤。
• 肿瘤治疗团队认为不适合手术、放疗或化疗的 RRP 衍生的浸润性鳞状细胞癌患者可能被认为有资格参加该研究。
• 过敏反应史（> 3 级）归因于与 pembrolizumab 或 lenvatinib 和/或其任何赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 尽管采用了优化的抗高血压药物治疗方案，但血压仍未得到控制（收缩压>150 mmHg 或舒张压>90 mmHG）。
• 显着心血管损害：大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗死或中风在研究药物首次给药后 6 个月内发生，或筛选时需要药物治疗的心律失常。
• 根据机构标准，根据 Bazett 或 Fridericia 公式计算，QTc 延长 >480 毫秒
• 出血或血栓性疾病或有严重出血风险的受试者。 肿瘤侵袭/浸润主要血管的程度（例如 应考虑颈动脉），因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险。
• 尿液试纸检测蛋白尿 >1+，除非用于定量评估的 24 小时尿液收集表明尿蛋白 < 1g/24 小时。
• 具有临床上显着的胃肠道吸收不良综合征。
• 有已知的结肠炎病史。
• 有已知的后部可逆性脑病综合征 (PRES) 病史。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据的参与者可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参与，在治疗研究者看来。
• 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者。
• 怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。 孕妇被排除在本研究之外，因为继发于使用派姆单抗和/或乐伐替尼治疗母亲的哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，并且应停止母乳喂养。