Lenvatinib og Pembrolizumab kombinasjonsterapi hos HPV-assosiert residiverende respiratorisk papillomapasienter med larynx, luftrør og/eller lungepåvirkning

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftede respiratoriske papillomer som involverer luftrøret, lungene og/eller strupehodet. Hvis en person er registrert med kun larynxsykdom, må personen ha gjennomgått minst 3 eller flere operasjoner/prosedyrer i løpet av ett år for å fjerne lesjonene fra strupehodet. Forsøkspersonene må ha minst evaluerbar sykdom enten basert på RECIST 1.1 og/eller endoskopiske parametere, som diskutert ovenfor.
• Vær pålagt å gi vev fra en nylig innhentet biopsi av en lesjon. Nyinnhentet er definert som en prøve innhentet opptil 6 uker (42 dager) før studieregistrering. Personer som nylig innhentede prøver ikke kan gis (f.eks. utilgjengelig eller utsatt for sikkerhet) kan sende inn et arkivert eksemplar kun etter avtale fra PI.
• Ha bekreftet humant papillomavirus-assosierte lesjoner basert på in-situ hybridiseringstesting og/eller polymerasekjedereaksjon som kan utføres på en nylig innhentet biopsi eller arkivert prøve.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1.
• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Tabell 1 Tilstrekkelige laboratorieverdier for organfunksjoner

• Systemlaboratorieverdi

  • Hematologisk

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL
    • Blodplater ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (a)

  • Nyre

    • Kreatinin ELLER Målt eller beregnet (b) kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× institusjonell ULN ELLER ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN

  • Hepatisk

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell ULN ELLER direkte bilirubin ≤ institusjonell ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × institusjonell ULN
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × institusjonell ULN for deltakere med levermetastaser)

  • Skjoldbruskkjertelen

    • TSH Institusjonell normalgrense
    • Gratis T4 Institusjonell normalgrense

  • Bukspyttkjertelen

    • Amylase < 1,5 x institusjonell ULN
    • Lipase < 1,5 x institusjonell ULN

  • Koagulasjon

    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× institusjonell ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense.

  1. Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene.
  2. Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard.

• Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifikasjonsdefinerende laboratorieverdikrav for behandling; Krav til laboratorieverdier bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.

  • Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification.

For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.

• Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensive medisiner definert som systolisk BP ≤ 150 mmHg og diastolisk BP ≤ 90 mmHg ved screening.

• Kvinne i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studieregistrering*. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

  *Vennligst se studiekalenderen for krav til en graviditetstest 72 timer før du mottar en dose med studiemedisin ved forsøkspersonens innmelding til studien.

• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år. Metodene for kirurgisk sterilisering inkluderer å ha hatt en hysterektomi (fjerning av livmoren), bilateral ooforektomi (fjerning av begge eggstokkene), tubal ligering (å ha rørene bundet) og transvaginal okklusjon (blokkere rørene med en spiral).
• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av studiemedikamenter.
• Evne til å fullføre pasientmedisinering og blodtrykksdagbøker på egen hånd eller med assistanse.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før studieregistrering. Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert. Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større kirurgi, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet. Endoskopisk debridering av RRP-lesjoner regnes IKKE som en større operasjon.
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. MERK: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. MERK: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, godt differensiert skjoldbruskkjertelkreft, follikulært lymfom, karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) eller annen indolent malignitet som ikke krever aktiv behandling, er ikke utelukket.
• Pasienter med invasiv plateepitelkarsinom avledet fra deres RRP som ikke anses som passende for kirurgi, strålebehandling eller kjemoterapi av deres behandlende onkologiske team, kan anses som kvalifisert for studien.
• Anamnese med allergiske reaksjoner (> grad 3) tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab eller lenvatinib og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA er påvist). MERK: Ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er pålagt av lokale helsemyndigheter.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Ukontrollert blodtrykk (systolisk BP >150 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHG) til tross for et optimalisert regime med antihypertensiv medisin.
• Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling ved screening.
• Har QTc-forlengelse >480 msek, som beregnet av enten Bazett- eller Fridericia-formelen, i henhold til institusjonell standard
• Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodårer (f. halspulsåren) bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.
• Har >1+ proteinuri ved urinprøvestikk med mindre en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering indikerer at urinproteinet er < 1g/24 timer.
• Har klinisk signifikant gastrointestinal malabsorpsjonssyndrom.
• Har en kjent historie med kolitt.
• Har en kjent historie med posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).
• Deltakere med historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pembrolizumab og/eller lenvatinib, og amming bør avbrytes.