Lenvatinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmähoito HPV:hen liittyvillä uusiutuvilla hengitysteiden papilloomapotilailla, joilla on kurkunpään, henkitorven ja/tai keuhkovaurioita

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettuja hengitystiepapilloomeja, jotka koskevat henkitorvea, keuhkoja ja/tai kurkunpäätä. Jos tutkittavalla on vain kurkunpään sairaus, hänelle on täytynyt tehdä vähintään 3 leikkausta/toimenpidettä vuoden aikana leesioiden poistamiseksi kurkunpäästä. Koehenkilöillä on oltava vähintään arvioitava sairaus joko RECIST 1.1:n ja/tai endoskooppisten parametrien perusteella, kuten edellä on käsitelty.
• Sinun on toimitettava kudosta äskettäin saadusta leesion biopsiasta. Äskettäin hankittu näyte on otettu enintään 6 viikkoa (42 päivää) ennen tutkimuksen rekisteröintiä. Koehenkilöt, joille ei voida toimittaa uusia näytteitä (esim. luoksepääsemätön tai aiheellinen turvallisuusongelma) voivat toimittaa arkistoidun näytteen vain PI:n suostumuksella.
• Vahvistetut ihmisen papilloomavirukseen liittyvät leesiot perustuvat in situ -hybridisaatiotestiin ja/tai polymeraasiketjureaktioon, joka voidaan suorittaa vasta saadulle biopsialle tai arkistoidulle näytteelle.
• Ikä ≥18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 - 1.
• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

Taulukko 1 Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot

• Järjestelmän laboratorioarvo

  • Hematologinen

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL
    • Verihiutaleet ≥100 000/μl
    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/l (a)

  • Munuaiset

    • Kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu (b) kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​× laitoksen ULN TAI ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN

  • Maksa

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen ULN TAI suora bilirubiini ≤ laitoksen ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × laitoksen ULN
    • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × laitoksen ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)

  • Kilpirauhanen

    • TSH Institutionaalinen normaaliraja
    • Ilmainen T4 Institutionaalinen normaaliraja

  • Haima

    • Amylaasi < 1,5 x laitoksen ULN
    • Lipaasi < 1,5 x laitoksen ULN

  • Koagulaatio

    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× laitoksen ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaan

• ALT (SGPT) = alaniiniaminotransferaasi (seerumin glutamic pyruvic transaminaasi); AST (SGOT) = aspartaattiaminotransferaasi (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi); GFR = glomerulussuodatusnopeus; ULN = normaalin yläraja.

  1. Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana.
  2. Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan.

• Huomautus: Tämä taulukko sisältää hoidon kelpoisuuden määrittävät laboratorioarvovaatimukset; laboratorioarvovaatimukset tulee mukauttaa paikallisten määräysten ja tiettyjen kemoterapioiden antamista koskevien ohjeiden mukaisesti.

  • Osallistujilla, joilla on sydänsairauden historia tai tämänhetkiset oireet tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen riskiarvio sydämen toiminnasta käyttäen New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua.

Ollakseen oikeutettu tähän kokeeseen osallistujien tulee olla luokkaa 2B tai parempi.

• Riittävästi hallittu verenpaine verenpainelääkkeillä tai ilman niitä, jotka määriteltiin systoliseksi paineeksi ≤ 150 mmHg ja diastoliseksi ≤ 90 mmHg seulonnassa.

• Hedelmällisessä iässä olevan naisen raskaustestin tulee olla negatiivinen 28 päivän kuluessa tutkimukseen rekisteröitymisestä*. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

  *Katso tutkimuskalenterista raskaustestin vaatimukset 72 tuntia ennen minkä tahansa tutkimuslääkeannoksen saamista koehenkilön tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä.

• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden. Kirurgisen steriloinnin menetelmiä ovat kohdun poisto (kohdun poisto), molempien munasarjojen poisto (molempien munasarjojen poisto), munanjohtimien ligaation (putkien sidominen) ja transvaginaalinen tukos (putkien tukkiminen kierualla).
• Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta tutkimuslääkkeiden antamisen jälkeen.
• Mahdollisuus täyttää potilaan lääkitys- ja verenpainepäiväkirjaa itse tai avustuksella.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista. RRP-leesioiden endoskooppista puhdistusta EI pidetä suurena leikkauksena.
• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

• Osallistuu tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimukseen tutkittavalla aineella 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. HUOMAA: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. HUOM: Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, hyvin erilaistunut kilpirauhassyöpä, follikulaarinen lymfooma, in situ -syöpä (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ) tai muu indolentti maligniteetti, joka ei vaadi aktiivista hoitoa, ei ole poissuljettu.
• Potilaat, joilla on invasiivinen levyepiteelisyöpä, joka on peräisin heidän RRP:stään ja joita hoitava onkologiaryhmä ei katso soveltuvan leikkaukseen, sädehoitoon tai kemoterapiaan, voidaan katsoa kelpaaviksi tutkimukseen.
• Aiemmat allergiset reaktiot (> luokka 3), jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin pembrolitsumabi tai lenvatinibi ja/tai jokin sen apuaineista.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio ( Human Immunodeficiency Virus ). Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ta havaitaan) infektio. HUOMAA: Hepatiitti B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin määrännyt.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Hallitsematon verenpaine (systolinen paine > 150 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHG) optimoidusta verenpainelääkitysohjelmasta huolimatta.
• Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa seulonnassa.
• QTc-ajan pidentyminen > 480 ms, laskettuna joko Bazett- tai Fridericia-kaavalla, laitosstandardien mukaan
• Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai henkilöt, joilla on vakavan verenvuodon riski. Kasvaimen invaasion/infiltraation aste suuriin verisuoniin (esim. kaulavaltimo) tulee harkita, koska lenvatinibihoidon jälkeen on mahdollista vakavan verenvuodon riskiin, joka liittyy kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin.
• Hänellä on >1+ proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, ellei 24 tunnin virtsankeruu kvantitatiivista arviointia varten osoita, että virtsan proteiini on < 1g/24 tuntia.
• Hänellä on kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan imeytymishäiriö.
• Hänellä on tunnettu paksusuolentulehdus.
• Hänellä on tiedossa ollut posterior reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES).
• Osallistujat, joilla on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen. Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin pembrolitsumabilla ja/tai lenvatinibillä hoidosta, ja imetys on lopetettava.