Combinatietherapie met lenvatinib en pembrolizumab bij HPV-geassocieerde recidiverende respiratoire papillomapatiënten met larynx-, tracheale en/of pulmonaire betrokkenheid

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde respiratoire papilloma's hebben waarbij de luchtpijp, longen en/of strottenhoofd betrokken zijn. Als een proefpersoon alleen is ingeschreven met een larynxaandoening, moet de proefpersoon in een jaar tijd ten minste 3 of meer operaties/procedures hebben ondergaan om de laesies uit hun strottenhoofd te verwijderen. Proefpersonen moeten op zijn minst evalueerbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 en/of endoscopische parameters, zoals hierboven besproken.
• Moet weefsel leveren van een nieuw verkregen biopsie van een laesie. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de onderzoeksregistratie is verkregen. Onderwerpen voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of onderwerp van veiligheidsoverwegingen) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de PI.
• Laesies hebben bevestigd die verband houden met het humaan papillomavirus op basis van in-situ hybridisatietesten en/of polymerasekettingreactie die kan worden uitgevoerd op een nieuw verkregen biopsie of gearchiveerd monster.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1.
• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Tabel 1 Adequate laboratoriumwaarden voor orgaanfuncties

• Systeem laboratoriumwaarde

  • Hematologisch

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL
    • Bloedplaatjes ≥100 000/μL
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/l (a)

  • Nier

    • Creatinine OF Gemeten of berekend (b) creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× institutionele ULN OF ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN

  • lever

    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele ULN OF direct bilirubine ≤ institutionele ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × institutionele ULN
    • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × institutionele ULN voor deelnemers met levermetastasen)

  • Schildklier

    • TSH Institutionele normaallimiet
    • Gratis T4 Institutionele normale limiet

  • Alvleesklier

    • Amylase < 1,5 x institutionele ULN
    • Lipase < 1,5 x institutionele ULN

  • Coagulatie

    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x institutionele ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• ALT (SGPT)=alanine aminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase); AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

  1. Aan de criteria moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) in de afgelopen 2 weken.
  2. De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

• Opmerking: deze tabel bevat vereisten voor laboratoriumwaarde die in aanmerking komen voor behandeling; vereisten voor laboratoriumwaarden moeten worden aangepast volgens lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

  • Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association.

Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.

• Adequaat gecontroleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva gedefinieerd als systolische bloeddruk ≤ 150 mmHg en diastolische bloeddruk ≤ 90 mmHg bij screening.

• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 28 dagen na onderzoeksregistratie* een negatieve zwangerschapstest in urine of serum hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  *Raadpleeg de studiekalender voor vereisten met betrekking tot een zwangerschapstest 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van een dosis studiemedicatie bij inschrijving van de proefpersoon in de studie.

• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. De methoden van chirurgische sterilisatie omvatten een hysterectomie (verwijdering van de baarmoeder), bilaterale ovariëctomie (verwijdering van beide eierstokken), afbinden van de eileiders (het laten afbinden van uw eileiders) en transvaginale occlusie (het blokkeren van de eileiders met een spoel).
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Mogelijkheid om medicatie- en bloeddrukdagboeken voor patiënten zelf of met hulp in te vullen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking. Opmerking: Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen. Endoscopisch debridement van RRP-laesies wordt NIET als een grote operatie beschouwd.
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen.

Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. OPMERKING: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. OPMERKING: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, goed gedifferentieerde schildklierkanker, folliculair lymfoom, carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) of andere indolente maligniteiten die geen actieve behandeling vereisen, zijn niet uitgesloten.
• Patiënten met invasief plaveiselcelcarcinoom afgeleid van hun RRP die door hun behandelend oncologieteam niet geschikt worden geacht voor chirurgie, bestralingstherapie of chemotherapie, kunnen in aanmerking komen voor de studie.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties (> Graad 3) toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab of lenvatinib en/of een van de hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA gedetecteerd) infectie. OPMERKING: Testen op Hepatitis B en Hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
• Ongecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk> 150 mmHg of diastolische bloeddruk> 90 mmHG) ondanks een geoptimaliseerd regime van antihypertensiva.
• Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen bij screening.
• Heeft QTc-verlenging >480 msec, zoals berekend met de Bazett- of Fridericia-formule, volgens de institutionele norm
• Bloedingen of trombotische aandoeningen of personen die risico lopen op ernstige bloedingen. De mate van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. halsslagader) moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib.
• Heeft >1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten, tenzij een 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling aangeeft dat het urine-eiwit < 1 g/24 uur is.
• Heeft een klinisch significant gastro-intestinaal malabsorptiesyndroom.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van colitis.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek kunnen verstoren of deelname niet in het belang van de proefpersoon is, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Deelnemers met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab en/of lenvatinib, en borstvoeding moet worden gestaakt.