Lenvatinib och Pembrolizumab kombinationsterapi hos HPV-associerade återkommande respiratoriska papillompatienter med larynx-, luftstrups- och/eller lungpåverkan

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade respiratoriska papillom som involverar luftstrupen, lungorna och/eller struphuvudet. Om en patient är inskriven med endast larynxsjukdom måste patienten ha genomgått minst 3 eller fler operationer/ingrepp under ett år för att ta bort lesionerna från struphuvudet. Försökspersoner måste ha åtminstone utvärderbar sjukdom antingen baserat på RECIST 1.1 och/eller endoskopiska parametrar, som diskuterats ovan.
• Krävs att tillhandahålla vävnad från en nyligen erhållen biopsi av en lesion. Nyligen erhållet definieras som ett prov som erhållits upp till 6 veckor (42 dagar) före studieregistrering. Försökspersoner för vilka nyligen erhållna prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgängliga eller föremål för säkerhetsproblem) får lämna in ett arkiverat exemplar endast efter överenskommelse från PI.
• Har bekräftat humant papillomvirus-associerade lesioner baserat på in-situ hybridiseringstestning och/eller polymeraskedjereaktion som kan utföras på en nyligen erhållen biopsi eller arkiverat prov.
• Ålder ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus på 0 till 1.
• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

Tabell 1 Tillräckliga laboratorievärden för organfunktioner

• Systemlaboratorievärde

  • Hematologiska

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL
    • Trombocyter ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (a)

  • Njur

    • Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad (b) kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​× institutionell ULN ELLER ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN

  • Lever

    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× institutionell ULN ELLER direkt bilirubin ≤ institutionell ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × institutionell ULN
    • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × institutionell ULN för deltagare med levermetastaser)

  • Sköldkörteln

    • TSH Institutionell normalgräns
    • Gratis T4 Institutionell normalgräns

  • Pankreas

    • Amylas < 1,5 x institutionell ULN
    • Lipas < 1,5 x institutionell ULN

  • Koagulering

    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× institutionell ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

• ALT (SGPT)=alaninaminotransferas (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas); AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serumglutaminsyra-oxaloättiksyratransaminas); GFR=glomerulär filtreringshastighet; ULN=övre normalgräns.

  1. Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna.
  2. Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard.

• Obs: Denna tabell innehåller krav på laboratorievärde som definierar behörighet för behandling; Kraven på laboratorievärden bör anpassas enligt lokala föreskrifter och riktlinjer för administrering av specifika kemoterapier.

  • Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification.

För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.

• Tillräckligt kontrollerat blodtryck med eller utan blodtryckssänkande läkemedel definierat som systoliskt blodtryck ≤ 150 mmHg och diastoliskt blodtryck ≤ 90 mmHg vid screening.

• Kvinnlig försöksperson i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter registreringen av studien*. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

  *Se studiekalendern för krav angående ett graviditetstest 72 timmar innan du får någon dos av studiemedicin vid försökspersonens registrering i studien.

• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år. Metoderna för kirurgisk sterilisering inkluderar att ha genomgått en hysterektomi (avlägsnande av livmodern), bilateral ooforektomi (avlägsnande av båda äggstockarna), tubal ligering (att ha dina rör bundna) och transvaginal ocklusion (blockera rören med en spiral).
• Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet.
• Förmåga att fylla i patientmedicinering och blodtrycksdagböcker på egen hand eller med hjälp.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före studieregistreringen. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade. Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjades. Endoskopisk debridering av RRP-lesioner anses INTE vara en större operation.
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. OBS: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. OBS: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, väldifferentierad sköldkörtelcancer, follikulärt lymfom, karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) eller annan indolent malignitet som inte kräver aktiv behandling är inte uteslutna.
• Patienter med invasiv skivepitelcancer härrörande från deras RRP som inte anses lämpliga för kirurgi, strålbehandling eller kemoterapi av deras behandlande onkologiska team kan anses vara kvalificerade för studien.
• Historik med allergiska reaktioner (> grad 3) tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab eller lenvatinib och/eller något av dess hjälpämnen.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Obs: Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
• Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C virus (definierat som HCV RNA detekteras). OBS: Inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Okontrollerat blodtryck (systoliskt blodtryck >150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >90 mmHG) trots en optimerad behandling med antihypertensiv medicin.
• Signifikant kardiovaskulär funktionsnedsättning: historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet, eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling vid screening.
• Har QTc-förlängning >480 ms, beräknat med antingen Bazett- eller Fridericia-formeln, enligt institutionell standard
• Blödning eller trombotiska störningar eller personer med risk för svår blödning. Graden av tumörinvasion/infiltration av stora blodkärl (t.ex. halspulsådern) bör övervägas på grund av den potentiella risken för svår blödning i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.
• Har >1+ proteinuri vid testning av urinsticka om inte en 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning indikerar att urinproteinet är < 1g/24 timmar.
• Har kliniskt signifikant gastrointestinalt malabsorptionssyndrom.
• Har en känd historia av kolit.
• Har en känd historia av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).
• Deltagare med historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med pembrolizumab och/eller lenvatinib, och amning bör avbrytas.