Terapia combinada de lenvatinibe e pembrolizumabe em pacientes com papiloma respiratório recorrente associado ao HPV com envolvimento laríngeo, traqueal e/ou pulmonar

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter papilomas respiratórios histologicamente ou citologicamente confirmados que envolvam a traquéia, pulmões e/ou laringe. Se um indivíduo estiver inscrito apenas com doença laríngea, o indivíduo deve ter passado por pelo menos 3 ou mais cirurgias/procedimentos em um ano para remover as lesões de sua laringe. Os indivíduos devem ter pelo menos uma doença avaliável com base em RECIST 1.1 e/ou parâmetros endoscópicos, conforme discutido acima.
• Ser obrigado a fornecer tecido de uma biópsia recém-obtida de uma lesão. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do registro do estudo. Indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou assunto de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante o consentimento do PI.
• Ter lesões associadas ao papilomavírus humano confirmadas com base no teste de hibridização in situ e/ou reação em cadeia da polimerase, que pode ser realizada em uma biópsia recém-obtida ou amostra arquivada.
• Idade ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0 a 1.
• Os participantes devem ter funções adequadas de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

Tabela 1 Valores adequados de laboratório de função de órgão

• Valor de Laboratório do Sistema

  • hematológico

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
    • Plaquetas ≥100 000/μL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L (a)

  • Renal

    • Creatinina OU medida ou calculada (b) depuração de creatinina (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN institucional OU ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

  • hepático

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN institucional OU bilirrubina direta ≤ LSN institucional para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN institucional
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas)

  • Tireoide

    • TSH Limite normal institucional
    • Livre T4 Limite normal institucional

  • pancreático

    • Amilase <1,5 x LSN institucional
    • Lipase <1,5 x LSN institucional

  • Coagulação

    • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN institucional, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

  1. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
  2. A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

• Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

  • Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association.

Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.

• Pressão arterial adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos definida como PA sistólica ≤ 150 mmHg e PA diastólica ≤ 90 mmHg na triagem.

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o registro no estudo*. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  *Consulte o calendário do estudo para obter os requisitos relativos a um teste de gravidez 72 horas antes de receber qualquer dose da medicação do estudo após a inscrição do sujeito no estudo.

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Os métodos de esterilização cirúrgica incluem histerectomia (remoção do útero), ooforectomia bilateral (remoção de ambos os ovários), laqueadura (ter as trompas amarradas) e oclusão transvaginal (bloqueio das trompas com uma bobina).
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração dos medicamentos do estudo.
• Capacidade de preencher os diários de medicação e pressão arterial do paciente sozinhos ou com assistência.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis. Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo. O desbridamento endoscópico das lesões de PRR NÃO é considerado uma cirurgia de grande porte.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. NOTA: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer de tireoide bem diferenciado, linfoma folicular, carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) ou outra malignidade indolente que não requer tratamento ativo não são excluídos.
• Pacientes com carcinoma de células escamosas invasivo derivado de seu PRR que não são considerados apropriados para cirurgia, radioterapia ou quimioterapia por sua equipe de tratamento oncológico podem ser considerados elegíveis para o estudo.
• História de reações alérgicas (> Grau 3) atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a pembrolizumabe ou lenvatinibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Observação: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA detectado). NOTA: Nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Pressão arterial não controlada (PA sistólica >150 mmHg ou PA diastólica >90 mmHG) apesar de um esquema otimizado de medicação anti-hipertensiva.
• Insuficiência cardiovascular significativa: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requeira tratamento médico na triagem.
• Apresenta prolongamento do intervalo QTc >480 ms, calculado pela fórmula de Bazett ou Fridericia, de acordo com o padrão institucional
• Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
• Tem proteinúria >1+ no teste de fita reagente, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é < 1g/24 horas.
• Tem síndrome de má absorção gastrointestinal clinicamente significativa.
• Tem um histórico conhecido de colite.
• Tem uma história conhecida de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES).
• Participantes com histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental. Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe e/ou lenvatinibe, e a amamentação deve ser descontinuada.