육종, 생식 세포 종양 또는 상피 악성 종양으로 인한 절제 불가능한 폐 전이가 있는 환자에서 Bintrafusp 알파 매개 면역 체크포인트 차단을 위한 후생유전학적 프라이밍으로서 에어로졸화된 아자시티딘
육종, 생식 세포 종양 또는 상피 악성 종양으로 인한 절제 불가능한 폐 전이가 있는 환자에서 Bintrafusp 알파 매개 면역 체크포인트 차단을 위한 후생적 프라이밍으로서 에어로졸화된 아자시티딘의 I/II상 평가
배경:
흉부외 악성 질환으로 사망하는 모든 사람의 약 1/3에서 1/2은 폐로 전이된 암을 가지고 있습니다. 수술은 일부 사람들에게 도움이 될 수 있습니다. 그러나 폐 전이가 있는 대부분의 사람들은 오래 생존하지 못합니다. 연구자들은 약물 조합이 도움이 될 수 있는지 확인하기를 원합니다.
목적:
폐로 전이된 암을 치료하기 위해 Bintrafusp Alfa와 함께 흡입되는 미세 미스트(에어로졸화된 Azacytidine)로 복용할 때 Azacytidine의 안전한 용량을 찾기 위해.
적임:
폐로 전이된 암이 있고 수술로 치료할 수 없으며 표준 치료에 반응하지 않는 18세 이상의 성인.
설계:
참가자는 3주 동안 매주 3일 동안 하루에 한 번 호흡 치료를 통해 Azacytidine을 받게 됩니다. 3주간의 기간은 1주기입니다. 각 치료 과정은 3주기입니다.
주기당 한 번 참가자는 IV를 통해 Bintrafusp Alfa를 받게 됩니다. IV는 팔 정맥에 삽입되는 작은 튜브입니다.
참가자는 부작용에 대한 일기를 작성합니다.
참가자는 치료를 계속할 수 있는 한 연구 약물을 복용할 수 있습니다.
참가자는 병력과 신체 검사를 받게 됩니다. 그들은 혈액, 소변 및 폐 내벽 유체 샘플을 제공합니다. 기관지경 검사를 통해 종양 샘플을 채취합니다. 폐 기능 검사를 받게 됩니다.
참가자는 흡입할 때 스프레이 입자가 기도에서 어떻게 움직이는지 보여주는 이미징 스캔을 받게 됩니다. 그들은 가슴과 뇌의 종양 영상 스캔을 할 것입니다.
참가자는 치료를 중단한 후 30일 후에 후속 방문을 받게 됩니다....
연구 개요
상태
상세 설명
배경:
다양한 조직학의 악성 종양이 다양한 암-고환 항원(CTA)을 발현하는 반면, 이러한 단백질에 대한 면역 반응은 낮은 수준의 이질적인 항원 발현과 국소 및 전신 면역 억제로 인해 암 환자에서 흔하지 않은 것으로 보입니다.
NY-ESO-1 및 MAGE-A3와 같은 CTA는 데시타빈(DAC) 및 아자시티딘(AZA)과 같은 DNA 탈메틸화제에 의해 다양한 조직학의 종양 세포에서 상향 조절될 수 있지만 정상 세포에서는 그렇지 않습니다. 이러한 CTA의 상향 조절은 종양 세포의 CTL 매개 용해를 촉진합니다.
임상 시험은 이 CTA를 표적으로 하는 입양 면역 요법 후 NY-ESO-1을 발현하는 종양의 인상적인 퇴행을 입증했습니다.
공유 CTA 외에도 고유한 신생항원은 암세포의 면역 박멸을 위한 주요 표적입니다.
DNA 탈메틸화제는 암-고환(CT) 유전자를 상향 조절할 뿐만 아니라 암 세포의 면역원성을 추가로 증가시키는 내인성 레트로바이러스(ERV)의 발현을 유도합니다.
또한, DNA 탈메틸화제는 암세포에 의한 항원 처리 및 제시를 강화하고 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 활성을 억제하여 쥐 종양 모델에서 면역 체크포인트 억제제의 효능을 증가시킵니다.
이러한 도발적인 전임상 결과에도 불구하고 면역 체크포인트 차단을 위한 후생유전학적 프라이밍은 DNA 탈메틸화제의 최적 투여를 방해하는 전신 독성 및 약동학/약력학 제한으로 인해 아직 인간에게 번역되지 않았습니다.
전신 독성을 최소화하면서 폐암에 대한 DNA 탈메틸화제의 전달을 향상시키는 한 가지 가능한 전략은 이러한 약물을 흡입 기술로 투여하는 것입니다.
전임상 연구는 에어로졸화된 AZA가 정위 폐암에서 유전자 발현의 후생유전적 활성화를 매개하고 전신 독성 없이 이러한 종양을 지닌 쥐의 생존을 상당히 연장한다는 것을 입증했습니다.
아마도 흡입된 AZA는 면역 체크포인트 차단을 위한 폐 악성 종양에 도움이 될 수 있습니다.
이번 연구에서는 이중 면역관문억제제인 TGF-베타 트랩인 Bintrafusp alfa(M7824)를 투여받는 절제 불가능한 폐전이 환자를 대상으로 흡입용 AZA의 최적 투여량을 정할 계획이다.
이 시험은 국소적으로 진행된 폐 악성종양 환자에서 면역 체크포인트 억제제 또는 입양 세포 전달 요법과 병용한 흡입 후생유전학적 프라이밍 요법의 추가 평가에 대한 이론적 근거를 확립하기 위한 것입니다.
목표:
1상 구성 요소: 절제 불가능한 폐 전이에 대해 빈트라푸스프 알파를 투여받는 환자에서 에어로졸화된 AZA의 약동학, 독성, 최대 내약 용량(MTD) 및 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해
II상 구성 요소: RP2D 및 Bintrafusp alfa에서 에어로졸화된 AZA를 투여한 후 이들 환자에서 흉부 내 임상 반응의 빈도를 결정합니다.
두 구성 요소: 절제 불가능한 폐 전이가 있는 환자에서 에어로졸화된 AZA 및 Bintrafusp alfa의 안전성을 결정합니다.
자격 기준:
육종, 흑색종, 생식 세포 종양 또는 상피 악성 종양(폐암 또는 신장암 제외)에서 조직학적 또는 세포학적으로 입증되고 절제 불가능한 폐 전이가 있고 전이성 질환에 대한 1차 표준 치료 치료를 받은 환자.
RECIST로 측정 가능한 질병
환자는 종양내 PD-L1 발현에 관계없이 적격입니다.
이전에 면역관문억제제 및 DNA 탈메틸화제로 치료받은 환자가 약물 중단이 필요한 심각한 면역 이상반응을 경험하지 않았고 치료 후 3주 이상이 경과한 경우 연구 대상이 될 수 있습니다.
18세 이상의 환자 불안정하거나 보상되지 않는 심근 질환의 증거가 없는 0-1의 ECOG 수행 상태; 예측된 60% 이상의 FEV1, 60% 이상의 FEV1/FVC 비율 및 예측된 60% 이상의 조정된 DLCO에 의해 입증되는 적절한 폐 예비력; 실내 공기 ABG에서 45mmHg 이하의 pCO2 및 60mmHg 이상의 pO2
적절한 신장, 간 및 조혈 기능
설계:
피험자는 21일 주기의 연속 3일(즉, 1, 2, 3일 또는 3, 4, 5일)에 에어로졸화된 AZA를 받게 됩니다. 3주기는 하나의 치료 과정을 구성합니다.
Bintrafusp alfa는 2400mg의 고정 용량으로 투여됩니다. 1상 동안, Bintrafusp alfa는 코스 1의 사이클 2에서 시작하여 각 사이클의 13일(즉, 3주에 한 번, AZA 후 1주)에 투여될 것입니다(즉, 코스 1의 첫 번째 사이클에서 Bintrafusp 알파 없음). 2상 동안 Bintrafusp alfa는 마지막 AZA 치료 다음 날, 각 치료 주기의 1주차에 투여됩니다.
AZA의 용량은 환자 내 용량 증량 없이 3+3 설계를 사용하여 1상 동안 증량될 것입니다.
AZA의 용량은 치료의 첫 번째 주기 동안 이 제제로 인한 3등급 이상의 폐 또는 전신 독성을 피하면서 종양 내 DNMT1 고갈을 최대화하기 위해 순차적으로 증가할 것입니다.
치료 평가는 각 치료 과정 완료 후 3주 +/- 1주입니다.
에어로졸화 AZA의 RP2D가 정의되면 해당 용량 수준을 총 9명의 환자로 확장하여 2상 시험을 위한 Simon 2단계 설계를 사용하여 RP2D에서 반응률을 결정합니다.
약 42명의 환자가 이 시험에 누적될 것입니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인되고 육종, 흑색종, 생식 세포 종양 또는 폐 및 신장 세포 암종을 제외한 상피 악성 종양으로부터의 절제 불가능한 폐 전이.
- 흉부외 질환이 있는 환자는 생명을 위협하지 않고 잠재적으로 전이 관련 요법으로 치료할 수 있는 낮은 용적의 비흉곽 부위(결절당 3cm 이하)가 5개 이하인 경우 자격이 있을 수 있습니다. 아니다.
- 뼈 전이(5개 부위 미만)가 있는 환자는 잠재적으로 연구에 적합합니다.
- 환자는 악성 종양에 대한 1차 표준 치료 전신 치료를 받아야 합니다.
- 잠재적으로 실행 가능한 돌연변이가 있는 종양을 가진 환자는 그들의 전이가 승인된 1차 표적 제제에 불응성인 경우 연구에 적합합니다.
- 암 세포에서 환자의 PD-L1 발현은 면역조직화학 기법으로 정량할 때 양성 또는 음성일 수 있습니다.
- 환자는 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
- 환자의 폐 질환은 기관지경, 흉강경 또는 경흉부 경피적 생검을 통해 안전하게 접근할 수 있으며 환자는 치료 전후에 조직검사와 기관지경 검사를 받을 의향이 있어야 합니다.
- 18세 이상의 연령. 18세 미만 환자의 에어로졸 AZA 사용에 대한 용량 또는 부작용 데이터가 현재 없기 때문에 어린이는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 적합할 수 있습니다.
- 1 이하의 ECOG 수행도 상태
- 환자는 불안정하거나 보상되지 않는 심근 질환의 증거가 없어야 하며 FEV1 및 조정된 DLCO가 60% 이상 예측되고 FEV1/FVC 비율이 60% 이상으로 입증되는 적절한 폐 예비력을 가져야 합니다. 실내 공기에서 pCO2는 45 이하이고 pO2는 60 이상입니다.
아래에 정의된 바와 같은 정상적인 장기 및 골수 기능:
- 3,000/mcL 이상의 백혈구
- 절대 호중구 수 1,500/mcL 이상(수혈 또는 사이토카인 지원 없음)
- 절대 림프구 수 > 800/mcL
- 100,000/mcL 이상의 혈소판
- Hgb 9g/dL 이상
- ULN보다 2초 이상 높지 않은 PT
- 총 빌리루빈 < 1.5 X 제도적 정상 상한
또는
- 총 빌리루빈 > 1.5 ULN인 환자의 경우 ULN 이하의 직접 빌리루빈
- 2.0 mg/dL 이상의 혈청 알부민
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) 1.5 X 기관 ULN 이하
- 2.5 X 기관 ULN 이하의 ALP
- 크레아티닌 1.6mg/mL 이하
또는
--크레아티닌 청소율(eGFR)이 30mL/min/1.73 이상 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2
AZA 및 M7824 치료가 시작될 때.
- 수막 암종증 또는 연수막 질환을 제외한 뇌 전이 병력이 있는 환자는 감마나이프 또는 전뇌 방사선 요법 완료 후 최소 2주 또는 뇌 전이 수술 절제 후 4주에 치료를 받을 수 있습니다. 치료 후 MR 스캔에서 활동성 질병의 증거가 나타나지 않고 전신 스테로이드에 대한 지속적인 필요가 없는 경우 제공됩니다.
- 발달중인 인간 태아에 대한 AZA 및 Bintrafusp alfa의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 그리고 이 임상시험에 사용된 제제가 최기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임기 여성과 남성은 연구에 참여하기 전에 해당 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 배리어 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성의 경우 Bintrafusp alfa의 마지막 투여 후 125일 동안, 여성의 경우 Bintrafusp alfa의 마지막 투여 후 65일 동안.
- 피험자의 이해 능력 및 서면 동의서에 서명하려는 의지.
- 06C0014 "흉부 악성 종양 환자의 유전적 및 후성적 변화에 대한 전향적 평가"에 대한 사전 서면 동의 문서를 공동 등록하고 서명할 피험자의 능력 및 의지.
제외 기준:
- 표적 치료에서 진행되지 않은 승인된 약제로 표적화할 수 있는 돌연변이가 있는 암 환자.
- 원발성 폐암 환자는 악성 종양의 진화 또는 치료로 인한 조사 요법에서 폐 독성의 잠재적 악화로 인해 연구에서 제외됩니다.
- 신장암 환자는 이러한 높은 혈관 전이로 인한 잠재적 출혈로 인해 연구에서 제외됩니다.
- 활성 흡연자
- 생리적 대체 용량 또는 흡입용 코르티코스테로이드 이외의 전신 스테로이드를 투여받는 환자.
프로토콜 요법을 시작하기 전 3주 이내에 지표 병변에 대한 표적 요법, 면역 체크포인트 억제제, DNA 탈메틸화제, 전신 화학 요법 또는 방사선 요법을 사용한 이전 치료. 이전에 면역관문 억제제 및 DNA 탈메틸화제로 치료를 받은 환자는 치료 후 3주 이상이 경과하고 면역관문을 중단해야 하는 심각한 면역 이상반응을 경험하지 않은 경우 연구 대상이 될 수 있습니다.
억제제.
- Bintrafusp alfa 및 AZA와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
- 다음과 같은 임상적으로 유의한 심혈관/뇌혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 < 6개월), 심근 경색증(등록 전 < 6개월), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(뉴욕심장협회 분류 등급 이상 또는 II와 같음), 심각한 심장 부정맥, 임상적으로 유의한 출혈 또는 임상적으로 유의한 폐색전증.
- 폐 전문의가 확인하지 않은 폐렴(특발성 또는 약물 유발) 병력.
- 면역 억제가 필요하지 않은 이식(예: 각막 이식, 모발 이식)을 제외한 동종이계 줄기 세포 이식을 포함한 모든 장기 이식의 수령.
- 활동성 A형 간염, B형 간염(예: HBsAg 반응성) 또는 C형 간염(예: HCV RNA[질적]이 검출됨).
- 전신 면역에 대한 AZA의 알려지지 않은 영향으로 인한 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병.
- COVID-19를 포함하여 전신 요법이 필요한 기타 활동성 감염(선별 검사의 일부로 검사가 필요함).
- AZA 및 Bintrafusp alfa는 최기형성 또는 유산 효과의 가능성이 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 빈트라푸스프 알파와 AZA로 치료받은 후 이차적으로 수유 영아에게 이상반응이 발생할 가능성은 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 빈트라푸스프 알파와 AZA로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
- 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 상태 또는 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사관의 판단에 따라 환자를 여기에 참여하기에 부적절하게 만드는 검사실 이상 공부하다.
- 조사자가 조사 약물 치료에 대한 고위험으로 간주하는 최근 주요 출혈 사건.
다음을 제외하고 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역 질환:
- I형 당뇨병, 백반증, 탈모증, 건선, 면역억제 치료가 필요하지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증;
- 코르티코스테로이드로 호르몬 대체를 필요로 하는 피험자는 스테로이드가 호르몬 대체 목적으로만 1일 프레드니손 10mg 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 투여되는 경우 적합합니다.
- 최소의 전신 노출을 초래하는 것으로 알려진 경로(국소, 비강내, 안구내 또는 관절내)를 통한 다른 조건에 대한 스테로이드 투여.
- 다른 조사 대상자를 받는 환자.
- 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 추가 악성 종양.
- 등록 30일 전에 생백신 투여. 비활성화 백신(예: 비활성화 인플루엔자 백신)의 투여는 연구 중에 허용됩니다.
- 의학적으로 지시된 대로 혈액 제제를 받아들이기를 꺼리는 피험자.
- 시험의 요구 사항 및 안전과의 협력을 방해하는 감정적, 정신적 또는 약물 남용 장애.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1/ 단계 I 용량 증량
Bintrafusp alfa 2400mg의 고정 용량(매 3주 주기의 첫 번째 주에 3일 연속 투여)과 함께 점증하는 용량의 아자시티딘(에어로졸화)(3주 주기의 13일[+/- 3일]에 투여) 주기 2부터 시작하는 주기)
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환자는 상업용 장치인 AeroEclipse II 호흡 작동 분무기를 통해 AZA를 받게 됩니다.
Bintrafusp alfa는 매 3주 주기(즉, Q3W[3주에 한 번])의 13일(+/- 3일)에 2400mg의 고정 정맥 투여 용량으로 투여됩니다. Bintrafusp alfa는 단계 I 부분의 주기 2까지 시작되지 않습니다.
환자는 매 3주 주기의 첫 번째 주에 연속 3일 동안 아자시티딘(에어로졸화; 상업용 AeroEclipse II 호흡 작동 분무기 장치를 통해)을 받게 됩니다.
1상: 아자시티딘은 증량 투여될 것입니다.
2상: 아자시티딘은 1상에서 확립된 RP2D에서 투여될 것입니다.
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실험적: 2/ II상 용량 확장
Bintrafusp alfa 2400mg의 고정 용량(제13일[+/- 3일]에 제공됨)과 함께 1상(매 3주 주기의 첫 번째 주에 연속 3일 제공)에서 확립된 RP2D에서 아자시티딘(에어로졸화) 3주 주기마다)
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환자는 상업용 장치인 AeroEclipse II 호흡 작동 분무기를 통해 AZA를 받게 됩니다.
Bintrafusp alfa는 매 3주 주기(즉, Q3W[3주에 한 번])의 13일(+/- 3일)에 2400mg의 고정 정맥 투여 용량으로 투여됩니다. Bintrafusp alfa는 단계 I 부분의 주기 2까지 시작되지 않습니다.
환자는 매 3주 주기의 첫 번째 주에 연속 3일 동안 아자시티딘(에어로졸화; 상업용 AeroEclipse II 호흡 작동 분무기 장치를 통해)을 받게 됩니다.
1상: 아자시티딘은 증량 투여될 것입니다.
2상: 아자시티딘은 1상에서 확립된 RP2D에서 투여될 것입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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1상: 절제 불가능한 폐 전이에 대해 IV Bintrafusp alfa를 투여받는 환자에서 에어로졸화된 AZA의 약동학, 독성, 최대 내약 용량 및 권장 2상 용량(RP2D) 결정
기간: 기준선, 첫 번째 치료, 각 과정 종료
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각 단계 I 용량 수준에서 DLT가 보고될 것입니다.
비구획적 방법을 사용하여 약동학 분석을 수행할 것이다.
모든 환자는 AZA/Bintrafusp alfa를 사용한 첫 치료 시점부터 독성에 대해 평가할 수 있습니다.
용량 제한 독성은 AZA/Bintrafusp 알파 요법의 처음 3주기 동안 평가됩니다.
기준선에서 측정 가능한 질병이 있고 최소 9주 동안 AZA/Bintrafusp alfa 요법(3주기)을 받았고 질병을 재평가한 환자는 반응 평가가 가능한 것으로 간주됩니다.
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기준선, 첫 번째 치료, 각 과정 종료
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2상: RP2D 및 IV Bintrafusp alfa에서 에어로졸화된 AZA 투여 후 절제 불가능한 폐 전이가 있는 환자에서 흉강 내 객관적 임상 반응의 빈도 결정
기간: 기준선, 각 과정의 끝
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기준선에서 측정 가능한 질병이 존재하고 최소 9주 동안 AZA/Bintrafusp alfa 요법(3주기)을 받았고 질병이 재평가된 환자는 제공된 반응에 대해 평가 가능한 것으로 간주됩니다.
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기준선, 각 과정의 끝
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 210004
- 21-C-0004
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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