Аэрозольный азацитидин в качестве эпигенетического праймера для бинтрафусп-альфа-опосредованной блокады иммунных контрольных точек у пациентов с неоперабельными метастазами в легкие сарком, опухолей зародышевых клеток или злокачественных новообразований эпителия

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные легочные метастазы сарком, меланом, герминогенных опухолей или эпителиальных злокачественных новообразований, за исключением карцином легких и почек.
  2. Пациенты с экстраторакальным заболеванием могут иметь право на участие при наличии 5 или менее внеторакальных очагов малого объема (менее или равных 3 см/узел), которые не представляют угрозы для жизни и потенциально поддаются лечению с помощью терапии, направленной на метастазирование, независимо от того, являются ли они симптоматическими или нет.
  3. Пациенты с метастазами в кости (менее 5 мест) потенциально подходят для исследования.
  4. Пациенты должны получать стандартное системное лечение первого ряда по поводу своих злокачественных новообразований.
  5. Пациенты с опухолями с потенциально действенными мутациями имеют право на участие в исследовании, если их метастазы рефрактерны к утвержденным таргетным препаратам первой линии.
  6. Экспрессия PD-L1 пациента в раковых клетках может быть положительной или отрицательной при количественном определении методами иммуногистохимии.
  7. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
  8. При легочном заболевании пациента можно безопасно получить доступ с помощью бронхоскопической, торакоскопической или трансторакальной чрескожной биопсии, и пациент должен быть готов пройти биопсию, а также бронхоскопию до и после лечения.
  9. Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании аэрозольной формы AZA у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но могут быть допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
  10. Статус производительности ECOG меньше или равен 1
  11. У пациентов не должно быть признаков нестабильного или декомпенсированного заболевания миокарда, и они должны иметь достаточный легочный резерв, подтвержденный FEV1, и скорректированный DLCO, превышающий или равный 60% от должного, и соотношение FEV1/FVC, превышающее или равное 60%; pCO2 меньше или равно 45 и pO2 больше ir равно 60 на комнатном воздухе.

  12. Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

      • лейкоциты больше или равны 3000/мкл
      • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл (без трансфузии или цитокиновой поддержки)
      • абсолютное количество лимфоцитов > 800/мкл
      • тромбоциты больше или равны 100 000/мкл
      • Hgb больше или равно 9 г/дл
      • ПВ не более чем на 2 секунды выше ВГН
      • общий билирубин < 1,5 X установленного верхнего предела нормы

      ИЛИ

      • прямой билирубин меньше или равен ВГН для пациентов с общим билирубином > 1,5 ВГН
      • сывороточный альбумин больше или равен 2,0 мг/дл
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) меньше или равно 1,5 X ВГН учреждения
      • ALP меньше или равно 2,5 X институциональной ULN
      • креатинин меньше или равен 1,6 мг/мл

      ИЛИ

      --клиренс креатинина (рСКФ) больше или равен 30 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

      во время начала лечения AZA и M7824.

  13. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе, за исключением пациентов с менингеальным карциноматозом или лептоменингеальной болезнью, могут иметь право на лечение как минимум через 2 недели после завершения гамма-ножа или лучевой терапии всего головного мозга или через 4 недели после хирургической резекции метастазов в головной мозг; при условии, что МРТ после лечения не выявит признаков активного заболевания и постоянной потребности в системных стероидах.
  14. Влияние AZA и Bintrafusp alfa на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование в течение всего срока. участия в исследовании и в течение 125 дней после последней дозы бинтрафуспа альфа для мужчин и 65 дней после последней дозы бинтрафуспа альфа для женщин.
  15. Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
  16. Способность субъекта и готовность к совместной регистрации и подписанию письменного информированного согласия на 06C0014 «Проспективная оценка генетических и эпигенетических изменений у пациентов с торакальными злокачественными новообразованиями».

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Пациенты с раком, содержащим мутации, на которые можно воздействовать одобренными агентами, но не прогрессировавшие на таргетной терапии.
2. Пациенты с первичным раком легкого исключаются из исследования из-за потенциального обострения легочной токсичности в результате экспериментальной терапии из-за эволюции или лечения их злокачественных новообразований.
3. Пациенты с раком почки исключены из исследования из-за возможного кровотечения из этих высокососудистых метастазов.
4. Активные курильщики
5. Пациенты, получающие системные стероиды, отличные от физиологических заместительных доз, или ингаляционные кортикостероиды.

6. Предшествующее лечение таргетной терапией, ингибитором иммунных контрольных точек, деметилирующим агентом ДНК, системной химиотерапией или лучевой терапией на индексное поражение в течение трех недель до начала терапии по протоколу. Пациенты, получавшие ранее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек и агентами, деметилирующими ДНК, могут иметь право на участие в исследовании при условии, что с момента лечения прошло более трех недель и у них не возникло серьезных побочных эффектов со стороны иммунной системы, требующих прекращения приема иммунных контрольных точек.

   ингибитор.

7. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен бинтрафусп альфа и AZA.
8. Клинически значимые сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания, такие как: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации выше или равный II), серьезная сердечная аритмия, клинически значимое кровотечение или клинически значимая тромбоэмболия легочной артерии.
9. Пневмонит в анамнезе (идиопатический или вызванный лекарствами), если только он не подтвержден пульмонологами.
10. Получение любой трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, за исключением трансплантаций, не требующих иммуносупрессии (например, трансплантация роговицы, трансплантация волос).
11. Активный гепатит А, гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]).
12. Заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), из-за неизвестного влияния азатиоприна на системный иммунитет.
13. Другая активная инфекция, требующая системной терапии, включая COVID-19 (тестирование потребуется в рамках скрининга).
14. Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что АЗА и бинтрафусп альфа могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери Бинтрафуспом альфа и АЗА, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится Бинтрафуспом альфа и АЗА.
15. Другое тяжелое острое или хроническое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование. изучать.
16. Недавние крупные кровотечения, рассматриваемые исследователем как высокий риск для исследуемого лекарственного лечения.

17. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, за исключением:

    • Сахарный диабет I типа, витилиго, алопеция, псориаз, гипо- или гипертиреоз, не требующие иммуносупрессивного лечения;
    • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах, меньших или равных 10 мг преднизолона или его эквивалента в день;
    • Введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или внутрисуставное).
18. Пациенты, получающие другой исследуемый агент.
19. Дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.
20. Введение живых вакцин за 30 дней до включения. Введение инактивированных вакцин (например, инактивированных противогриппозных вакцин) разрешено во время исследования.
21. Субъекты, не желающие принимать продукты крови по медицинским показаниям.
22. Эмоциональные, психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями и безопасностью исследования.