Azacitidina aerosol come innesco epigenetico per il blocco del checkpoint immunitario alfa-mediato da Bintrafusp in pazienti con metastasi polmonari non resecabili da sarcomi, tumori a cellule germinali o neoplasie epiteliali

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Metastasi polmonari non resecabili confermate istologicamente o citologicamente da sarcomi, melanomi, tumori a cellule germinali o neoplasie epiteliali esclusi carcinomi polmonari e renali.
  2. I pazienti con malattia extratoracica possono essere ammissibili a condizione che vi siano 5 o meno siti non toracici a basso volume (inferiori o uguali a 3 cm/nodulo) che non siano pericolosi per la vita e potenzialmente trattabili con terapia mirata alle metastasi, siano essi sintomatici o non.
  3. I pazienti con metastasi ossee (meno di 5 siti) sono potenzialmente eleggibili per lo studio.
  4. I pazienti devono aver ricevuto un trattamento sistemico standard di prima linea per le loro neoplasie.
  5. I pazienti con tumori con mutazioni potenzialmente attuabili sono idonei per lo studio se le loro metastasi sono refrattarie agli agenti mirati di prima linea approvati.
  6. L'espressione di PD-L1 del paziente nelle cellule tumorali può essere positiva o negativa come quantificato mediante tecniche di immunoistochimica.
  7. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
  8. È possibile accedere in modo sicuro alla malattia polmonare del paziente tramite biopsia percutanea broncoscopica, toracoscopica o transtoracica e il paziente deve essere disposto a sottoporsi a biopsia e broncoscopia prima e dopo il trattamento.
  9. Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di AZA aerosol in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici.
  10. Performance status ECOG inferiore o uguale a 1
  11. I pazienti devono essere senza evidenza di malattia miocardica instabile o scompensata e avere un'adeguata riserva polmonare evidenziata da FEV1 e DLCO aggiustata maggiore o uguale al 60% del predetto e rapporto FEV1/FVC maggiore o uguale al 60%; pCO2 minore o uguale a 45 e pO2 maggiore di ir uguale a 60 in aria ambiente.

  12. Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

      • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
      • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL (senza trasfusione o supporto di citochine)
      • conta linfocitaria assoluta > 800/mcL
      • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
      • Hgb maggiore o uguale a 9 g/dL
      • PT non più di 2 secondi sopra l'ULN
      • bilirubina totale < 1,5 X limite superiore istituzionale del normale

      O

      • bilirubina diretta inferiore o uguale a ULN per pazienti con bilirubina totale > 1,5 ULN
      • albumina sierica maggiore o uguale a 2,0 mg/dL
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 1,5 volte l'ULN istituzionale
      • ALP inferiore o uguale a 2,5 X ULN istituzionale
      • creatinina inferiore o uguale a 1,6 mg/mL

      O

      --clearance della creatinina (eGFR) maggiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

      al momento dell'inizio del trattamento con AZA e M7824.

  13. I pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli con carcinomatosi meningea o malattia leptomeningea, possono essere idonei al trattamento per un minimo di 2 settimane dopo il completamento della gamma knife o della radioterapia dell'intero cervello, o 4 settimane dopo la resezione chirurgica delle metastasi cerebrali; a condizione che la scansione RM post-trattamento non riveli alcuna evidenza di malattia attiva e nessuna necessità continua di steroidi sistemici.
  14. Gli effetti di AZA e Bintrafusp alfa sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata di partecipazione allo studio e per 125 giorni dopo l'ultima dose di Bintrafusp alfa per i maschi e 65 giorni dopo l'ultima dose di Bintrafusp alfa per le femmine.
  15. Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  16. Capacità del soggetto e disponibilità a co-iscriversi e firmare un documento di consenso informato scritto per 06C0014 "Valutazione prospettica di alterazioni genetiche ed epigenetiche in pazienti con tumori maligni toracici".

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Pazienti con tumori che ospitano mutazioni bersagliabili con agenti approvati che non sono progrediti con la terapia mirata.
2. I pazienti con tumori polmonari primari sono esclusi dallo studio a causa della potenziale esacerbazione delle tossicità polmonari dalla terapia sperimentale a causa dell'evoluzione o del trattamento dei loro tumori maligni.
3. I pazienti con tumori renali sono esclusi dallo studio a causa del potenziale sanguinamento da queste metastasi altamente vascolari.
4. Fumatori attivi
5. Pazienti che ricevono steroidi sistemici diversi dalle dosi fisiologiche sostitutive o corticosteroidi per via inalatoria.

6. - Precedente trattamento con terapia mirata, inibitore del checkpoint immunitario, agente demetilante del DNA, chemioterapia sistemica o radioterapia a una lesione indice entro tre settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo. I pazienti con precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario e agenti demetilanti del DNA possono essere idonei per lo studio a condizione che siano trascorse più di tre settimane dal trattamento e che non abbiano manifestato eventi avversi immunitari gravi che hanno richiesto l'interruzione del checkpoint immunitario

   inibitore.

7. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Bintrafusp alfa e AZA.
8. Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente significativa come segue: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association maggiore di o uguale a II), grave aritmia cardiaca, sanguinamento clinicamente significativo o embolia polmonare clinicamente significativa.
9. Storia di polmonite (idiopatica o indotta da farmaci) a meno che non sia stata autorizzata da consulenti polmonari.
10. Ricezione di qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali, ad eccezione dei trapianti che non richiedono immunosoppressione (ad es. Trapianto di cornea, trapianto di capelli).
11. Epatite attiva A, Epatite B (ad es., HBsAg reattivo) o Epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).
12. Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) dovuta ad effetti sconosciuti dell'AZA sull'immunità sistemica.
13. Altre infezioni attive che richiedono una terapia sistemica, incluso COVID-19 (i test saranno richiesti come parte dello screening).
14. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZA e Bintrafusp alfa possono avere potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con Bintrafusp alfa e AZA, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Bintrafusp alfa e AZA.
15. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
16. Recenti eventi di sanguinamento maggiore considerati dallo sperimentatore ad alto rischio per il trattamento farmacologico sperimentale.

17. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante con le eccezioni:

    • Diabete di tipo I, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo;
    • I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo ai fini della sostituzione ormonale ea dosi inferiori o uguali a 10 mg di prednisone o equivalente al giorno;
    • Somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intro-oculare o intra-articolare).
18. Pazienti che ricevono un altro agente sperimentale.
19. Un ulteriore tumore maligno che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.
20. Somministrazione di vaccini vivi con 30 giorni prima dell'arruolamento. Durante lo studio è consentita la somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad es. vaccini antinfluenzali inattivati).
21. Soggetti che non sono disposti ad accettare emoderivati ​​come indicato dal punto di vista medico.
22. Disturbi emotivi, psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti e la sicurezza del processo.