Aerosolizovaný azacytidin jako epigenetický priming pro blokádu imunitního kontrolního bodu zprostředkovanou Bintrafusp Alfa u pacientů s neresekovatelnými plicními metastázami ze sarkomů, nádorů ze zárodečných buněk nebo epiteliálních malignit

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Histologicky nebo cytologicky potvrzené neresekovatelné plicní metastázy ze sarkomů, melanomů, tumorů ze zárodečných buněk nebo epiteliálních malignit s výjimkou karcinomů plic a ledvin.
  2. Pacienti s extrathorakálním onemocněním mohou být vhodní za předpokladu, že existuje 5 nebo méně nehrudních míst s malým objemem (méně než nebo rovna 3 cm/uzel), která nejsou život ohrožující a jsou potenciálně léčitelná terapií zaměřenou na metastázy, ať už jsou symptomatická nebo ne.
  3. Pacienti s kostními metastázami (méně než 5 míst) jsou potenciálně způsobilí pro studii.
  4. Pacientům musí být poskytnuta systémová léčba první linie standardní péče pro jejich maligní onemocnění.
  5. Pacienti s nádory s potenciálně použitelnými mutacemi jsou způsobilí ke studii, pokud jsou jejich metastázy refrakterní na schválená cílená činidla první linie.
  6. Pacientova exprese PD-L1 v rakovinných buňkách může být pozitivní nebo negativní, jak je kvantifikováno imunohistochemickými technikami.
  7. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
  8. Plicní onemocnění pacienta lze bezpečně zjistit pomocí bronchoskopické, torakoskopické nebo transtorakální perkutánní biopsie a pacient musí být ochoten podstoupit biopsii i bronchoskopii před a po léčbě.
  9. Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití aerosolové AZA u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
  10. Stav výkonu ECOG menší nebo roven 1
  11. Pacienti musí být bez známek nestabilního nebo dekompenzovaného onemocnění myokardu a musí mít adekvátní plicní rezervu doloženou FEV1 a upravené DLCO větší nebo rovné 60 % předpokládané hodnoty a poměr FEV1/FVC větší nebo rovný 60 %; pCO2 menší nebo rovno 45 a pO2 větší než ir rovné 60 na vzduchu v místnosti.

  12. Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

      • leukocyty vyšší nebo rovné 3 000/mcL
      • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL (bez transfuze nebo cytokinové podpory)
      • absolutní počet lymfocytů > 800/mcL
      • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
      • Hgb větší nebo rovno 9 g/dl
      • PT ne více než 2 sekundy nad ULN
      • celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu

      NEBO

      • přímý bilirubin nižší nebo rovný ULN u pacientů s celkovým bilirubinem > 1,5 ULN
      • sérový albumin vyšší nebo rovný 2,0 mg/dl
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 1,5 násobku institucionální ULN
      • ALP menší nebo rovna 2,5 násobku institucionální ULN
      • kreatinin nižší nebo rovný 1,6 mg/ml

      NEBO

      – clearance kreatininu (eGFR) vyšší nebo rovna 30 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou

      v době zahájení léčby AZA a M7824.

  13. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze s výjimkou pacientů s meningeální karcinomatózou nebo leptomeningeálním onemocněním mohou být způsobilí pro léčbu minimálně 2 týdny po dokončení gama nože nebo radioterapie celého mozku nebo 4 týdny po chirurgické resekci mozkové metastázy; za předpokladu, že MR sken po léčbě neodhalí žádné známky aktivního onemocnění a žádnou trvalou potřebu systémových steroidů.
  14. Účinky AZA a Bintrafuspu alfa na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože látky použité v této studii jsou známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie po celou dobu trvání studie. účasti ve studii a po dobu 125 dnů po poslední dávce Bintrafuspu alfa u mužů a 65 dnů po poslední dávce Bintrafuspu alfa u žen.
  15. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
  16. Schopnost subjektu a ochota spoluzapsat a podepsat písemný informovaný souhlas pro 06C0014 „Prospektivní hodnocení genetických a epigenetických změn u pacientů s malignitami hrudníku“.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Pacienti s rakovinou obsahující mutace, na které lze cílit schválenými látkami, u kterých nedošlo k progresi cílené léčby.
2. Pacienti s primárním karcinomem plic jsou ze studie vyloučeni kvůli potenciální exacerbaci plicní toxicity z hodnocené terapie v důsledku vývoje nebo léčby jejich malignit.
3. Pacienti s rakovinou ledvin jsou ze studie vyloučeni kvůli potenciálnímu krvácení z těchto vysoce vaskulárních metastáz.
4. Aktivní kuřáci
5. Pacienti užívající buď systémové steroidy jiné než fyziologické substituční dávky, nebo inhalační kortikosteroidy.

6. Předchozí léčba cílenou terapií, inhibitorem imunitního kontrolního bodu, DNA demetylační látkou, systémovou chemoterapií nebo radiační terapií indexové léze během tří týdnů před zahájením protokolární terapie. Pacienti s předchozí léčbou inhibitory imunitního kontrolního bodu a činidly demetylujícími DNA mohou být způsobilí pro studii za předpokladu, že od léčby uplynuly více než tři týdny a nezaznamenali závažné imunitní nežádoucí příhody, které by vyžadovaly přerušení imunitního kontrolního bodu.

   inhibitor.

7. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám chemického nebo biologického složení podobného Bintrafuspu alfa a AZA.
8. Klinicky významné kardiovaskulární / cerebrovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda / cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída klasifikace New York Heart Association vyšší než nebo rovno II), závažná srdeční arytmie, klinicky významné krvácení nebo klinicky významná plicní embolie.
9. Pneumonitida v anamnéze (idiopatická nebo vyvolaná léky), pokud ji neodstraní plicní konzultanti.
10. Příjem jakékoli orgánové transplantace, včetně alogenní transplantace kmenových buněk, s výjimkou transplantací, které nevyžadují imunosupresi (např. transplantace rohovky, transplantace vlasů).
11. Aktivní hepatitida A, hepatitida B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
12. Virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) kvůli neznámým účinkům AZA na systémovou imunitu.
13. Jiná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, včetně COVID-19 (testování bude vyžadováno v rámci screeningu).
14. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZA a Bintrafusp alfa mohou mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky Bintrafusp alfa a AZA, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena Bintrafusp alfa a AZA.
15. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro vstup do studie vhodný. studie.
16. Nedávné závažné krvácivé příhody považoval zkoušející za vysoké riziko pro léčbu zkoumanými léky.

17. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky s výjimkami:

    • Diabetes typu I, vitiligo, alopecie, psoriáza, hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nevyžadující imunosupresivní léčbu;
    • Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách nižších nebo rovných 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu za den;
    • Podávání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo intraartikulární).
18. Pacienti, kteří dostávají jinou zkoumanou látku.
19. Další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.
20. Podávání živých vakcín 30 dní před zařazením. Během studie je povoleno podávání inaktivovaných vakcín (např. inaktivovaných vakcín proti chřipce).
21. Subjekty neochotné přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno.
22. Emocionální, psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky a bezpečností studie.