Azacitidina Aerossolizada como Priming Epigenético para Bloqueio de Checkpoint Imunológico Mediado por Bintrafusp Alfa em Pacientes com Metástases Pulmonares Irressecáveis ​​de Sarcomas, Tumores de Células Germinativas ou Malignidades Epiteliais

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Metástases pulmonares irressecáveis ​​confirmadas histológica ou citologicamente de sarcomas, melanomas, tumores de células germinativas ou malignidades epiteliais, excluindo carcinomas pulmonares e de células renais.
  2. Pacientes com doença extratorácica podem ser elegíveis, desde que haja 5 ou menos locais não torácicos de baixo volume (menor ou igual a 3 cm/nódulo) que não representem risco de vida e sejam potencialmente tratáveis ​​com terapia direcionada à metástase, sejam eles sintomáticos ou não.
  3. Pacientes com metástases ósseas (menos de 5 locais) são potencialmente elegíveis para o estudo.
  4. Os pacientes devem ter recebido tratamento sistêmico padrão de primeira linha para suas malignidades.
  5. Pacientes com tumores com mutações potencialmente acionáveis ​​são elegíveis para estudo se suas metástases forem refratárias a agentes direcionados de primeira linha aprovados.
  6. A expressão de PD-L1 do paciente em células cancerígenas pode ser positiva ou negativa conforme quantificado por técnicas de imuno-histoquímica.
  7. Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST 1.1.
  8. A doença pulmonar do paciente pode ser acessada com segurança por meio de biópsia percutânea broncoscópica, toracoscópica ou transtorácica, e o paciente deve estar disposto a se submeter a biópsia e broncoscopia antes e após o tratamento.
  9. Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de AZA em aerossol em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
  10. Status de desempenho ECOG menor ou igual a 1
  11. Os pacientes devem estar sem evidência de doença miocárdica instável ou descompensada e ter reserva pulmonar adequada evidenciada por VEF1 e DLCO ajustada maior ou igual a 60% do previsto e relação VEF1/CVF maior ou igual a 60%; pCO2 menor ou igual a 45 e pO2 maior que ir igual a 60 em ar ambiente.

  12. Órgão normal e função medular conforme definido abaixo:

      • leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
      • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL (sem transfusão ou suporte de citocinas)
      • contagem absoluta de linfócitos > 800/mcL
      • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
      • Hgb maior ou igual a 9 g/dL
      • PT não mais que 2 segundos acima do ULN
      • bilirrubina total < 1,5 X limite superior institucional do normal

      OU

      • bilirrubina direta menor ou igual ao LSN para pacientes com bilirrubina total > 1,5 LSN
      • albumina sérica maior ou igual a 2,0 mg/dL
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 1,5 X LSN institucional
      • ALP menor ou igual a 2,5 X LSN institucional
      • creatinina menor ou igual a 1,6 mg/mL

      OU

      --depuração de creatinina (eGFR) maior ou igual a 30 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

      no momento em que o tratamento com AZA e M7824 começa.

  13. Pacientes com histórico de metástases cerebrais, exceto aqueles com carcinomatose meníngea ou doença leptomeníngea, podem ser elegíveis para tratamento no mínimo 2 semanas após a conclusão da radioterapia com faca gama ou cérebro total, ou 4 semanas após a ressecção cirúrgica da metástase cerebral; desde que a RM pós-tratamento não revele evidência de doença ativa e nenhuma necessidade contínua de esteroides sistêmicos.
  14. Os efeitos de AZA e Bintrafusp alfa no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes usados ​​neste ensaio são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o período de participação no estudo e por 125 dias após a última dose de Bintrafusp alfa para homens e 65 dias após a última dose de Bintrafusp alfa para mulheres.
  15. Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
  16. Capacidade do sujeito e vontade de co-inscrever e assinar um documento de consentimento informado por escrito para 06C0014 "Avaliação prospectiva de alterações genéticas e epigenéticas em pacientes com neoplasias torácicas".

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Pacientes com cânceres portadores de mutações direcionáveis ​​com agentes aprovados que não progrediram na terapia direcionada.
2. Os pacientes com câncer de pulmão primário são excluídos do estudo devido à potencial exacerbação das toxicidades pulmonares da terapia experimental devido à evolução ou tratamento de suas malignidades.
3. Pacientes com cânceres renais são excluídos do estudo devido ao potencial sangramento dessas metástases altamente vasculares.
4. Fumantes ativos
5. Pacientes recebendo esteróides sistêmicos além das doses de reposição fisiológicas ou corticosteróides inalados.

6. Tratamento anterior com terapia direcionada, inibidor de checkpoint imunológico, agente desmetilante de DNA, quimioterapia sistêmica ou radioterapia para uma lesão índice dentro de três semanas antes do início da terapia de protocolo. Pacientes com tratamento anterior com inibidores de checkpoint imunológico e agentes desmetilantes de DNA podem ser elegíveis para o estudo, desde que tenham decorrido mais de três semanas desde o tratamento e não tenham apresentado eventos adversos imunológicos graves que exigiam a descontinuação do checkpoint imunológico

   inibidor.

7. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao Bintrafusp alfa e AZA.
8. Doença cardiovascular / cerebrovascular clinicamente significativa como segue: acidente vascular cerebral / acidente vascular cerebral (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe de classificação da New York Heart Association maior ou igual a II), arritmia cardíaca grave, sangramento clinicamente significativo ou embolia pulmonar clinicamente significativa.
9. História de pneumonite (idiopática ou induzida por drogas), a menos que seja liberada por consultores pulmonares.
10. Recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco, exceto para transplantes que não requerem imunossupressão (por exemplo, transplante de córnea, transplante de cabelo).
11. Hepatite A ativa, Hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
12. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) devido a efeitos desconhecidos da AZA na imunidade sistêmica.
13. Outra infecção ativa que requer terapia sistêmica, incluindo COVID-19 (o teste será necessário como parte da triagem).
14. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque AZA e Bintrafusp alfa podem ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Bintrafusp alfa e AZA, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver sendo tratada com Bintrafusp alfa e AZA.
15. Outra condição médica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudar.
16. Eventos hemorrágicos importantes recentes considerados pelo investigador como de alto risco para tratamento medicamentoso em investigação.

17. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante com as exceções:

    • Diabetes tipo I, vitiligo, alopecia, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana sem necessidade de tratamento imunossupressor;
    • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses menores ou iguais a 10 mg de prednisona ou equivalente por dia;
    • Administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular ou intra-articular).
18. Pacientes recebendo outro agente experimental.
19. Uma malignidade adicional que está progredindo ou requer tratamento ativo.
20. Administração de vacinas vivas 30 dias antes da inscrição. A administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas inativadas contra influenza) é permitida durante o estudo.
21. Indivíduos que não desejam aceitar produtos sanguíneos conforme indicação médica.
22. Transtornos emocionais, psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos e na segurança do estudo.