雾化氮杂胞苷作为 Bintrafusp Alfa 介导的免疫检查点阻断的表观遗传启动，用于肉瘤、生殖细胞肿瘤或上皮恶性肿瘤无法切除的肺转移患者

• 纳入标准：

  1. 来自肉瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤或不包括肺癌和肾细胞癌的上皮恶性肿瘤的组织学或细胞学证实的、不可切除的肺转移。
  2. 胸外疾病患者可能符合条件，前提是有 5 个或更少的小体积非胸腔部位（小于或等于 3 厘米/结节）不危及生命并且可能通过转移导向疗法治疗，无论它们是否有症状或不是。
  3. 骨转移患者（少于 5 个部位）可能符合研究条件。
  4. 患者必须接受过针对其恶性肿瘤的一线护理标准全身治疗。
  5. 具有潜在可操作突变的肿瘤患者如果其转移对批准的一线靶向药物难以治疗，则有资格参加研究。
  6. 通过免疫组织化学技术定量，患者癌细胞中的 PD-L1 表达可能呈阳性或阴性。
  7. 根据 RECIST 1.1，患者必须患有可测量的疾病。
  8. 患者的肺部疾病可以通过支气管镜、胸腔镜或经胸经皮活检安全地进入，并且患者必须愿意在治疗前后接受活检和支气管镜检查。
  9. 年龄大于或等于 18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用雾化 AZA 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验。
  10. ECOG 体能状态小于或等于 1
  11. 患者必须没有不稳定或失代偿性心肌病的证据，并且通过 FEV1 和调整后的 DLCO 大于或等于预测值的 60% 以及 FEV1/FVC 比率大于或等于 60% 证明有足够的肺储备； pCO2 小于或等于 45 且 pO2 大于 ir 等于 60 室内空气。

  12. 正常器官和骨髓功能定义如下：

      • 白细胞大于或等于 3,000/mcL
      • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL（无输血或细胞因子支持）
      • 淋巴细胞绝对计数 > 800/mcL
      • 血小板大于或等于 100,000/mcL
      • Hgb 大于或等于 9 g/ dL
      • PT 高于 ULN 不超过 2 秒
      • 总胆红素 < 1.5 X 机构正常上限

      或者

      • 对于总胆红素 > 1.5 ULN 的患者，直接胆红素小于或等于 ULN
      • 血清白蛋白大于或等于 2.0 mg/dL
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) 小于或等于 1.5 X 机构 ULN
      • ALP 小于或等于 2.5 X 机构 ULN
      • 肌酐小于或等于 1.6 mg/mL

      或者

      --肌酐清除率 (eGFR) 大于或等于 30 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者

      在 AZA 和 M7824 治疗开始时。

  13. 除脑膜癌病或软脑膜病患者外，有脑转移病史的患者可能有资格在伽玛刀或全脑放疗完成后至少 2 周或脑转移手术切除后 4 周内接受治疗；如果治疗后 MR 扫描显示没有活动性疾病的证据，并且不需要持续使用全身性类固醇。
  14. AZA 和 Bintrafusp alfa 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知该试验中使用的药物具有致畸作用，所以有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），持续时间参与研究的时间以及男性最后一剂 Bintrafusp alfa 后的 125 天，以及女性最后一剂 Bintrafusp alfa 后的 65 天。
  15. 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
  16. 受试者的能力和参与并签署 06C0014“胸部恶性肿瘤患者遗传和表观遗传改变的前瞻性评估”的书面知情同意书的意愿。

排除标准：

1. 携带突变的癌症患者可使用经批准的药物靶向治疗，但靶向治疗未取得进展。
2. 原发性肺癌患者被排除在研究之外，因为由于其恶性肿瘤的演变或治疗，研究性治疗可能会加重肺部毒性。
3. 患有肾癌的患者由于这些高度血管转移的潜在出血而被排除在研究之外。
4. 主动吸烟者
5. 接受除生理替代剂量以外的全身类固醇或吸入皮质类固醇的患者。

6. 在开始方案治疗前三周内对指标病变进行过靶向治疗、免疫检查点抑制剂、DNA 去甲基化剂、全身化疗或放疗。 先前接受过免疫检查点抑制剂和 DNA 去甲基化剂治疗的患者可能有资格参加研究，前提是治疗后已经过去三周以上，并且他们没有经历过需要停止免疫检查点的严重免疫不良事件

   抑制剂。

7. 归因于化学或生物成分类似于 Bintrafusp alfa 和 AZA 的化合物的过敏反应史。
8. 具有临床意义的心脑血管疾病如下：脑血管意外/中风（入组前<6个月）、心肌梗死（入组前<6个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类等级大于或等于等于 II)，严重的心律失常，有临床意义的出血或有临床意义的肺栓塞。
9. 肺炎病史（特发性或药物诱发），除非肺部顾问明确。
10. 任何器官移植的收据，包括同种异体干细胞移植，不需要免疫抑制的移植除外（例如角膜移植、毛发移植）。
11. 活动性甲型肝炎、乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
12. 由于 AZA 对全身免疫的未知影响而导致人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病。
13. 其他需要全身治疗的活动性感染，包括 COVID-19（需要将检测作为筛查的一部分）。
14. 孕妇被排除在本研究之外，因为 AZA 和 Bintrafusp alfa 可能具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲用 Bintrafusp alfa 和 AZA 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 Bintrafusp alfa 和 AZA 治疗，则应停止母乳喂养。
15. 其他严重的急性或慢性医学状况或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断会使患者不适合进入本研究学习。
16. 研究者认为最近的大出血事件是研究性药物治疗的高风险。

17. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病，但以下情况除外：

    • I 型糖尿病、白斑病、脱发、牛皮癣、不需要免疫抑制治疗的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症；
    • 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量小于或等于每天 10 毫克泼尼松或等效剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者符合条件；
    • 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或关节内）为其他病症施用类固醇。
18. 接受另一种研究药物的患者。
19. 正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。
20. 在入组前 30 天接种活疫苗。 研究期间允许使用灭活疫苗（例如灭活流感疫苗）。
21. 受试者不愿意接受有医学指征的血液制品。
22. 会干扰配合试验要求和安全的情绪、精神或药物滥用障碍。