Aerosolisert azacytidin som epigenetisk priming for Bintrafusp Alfa-mediert immunkontrollpunktblokade hos pasienter med ikke-operable lungemetastaser fra sarkomer, kimcellesvulster eller epiteliale maligniteter

• INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Histologisk eller cytologisk bekreftede, uoperable lungemetastaser fra sarkomer, melanomer, kjønnscelletumorer eller epiteliale maligniteter unntatt lunge- og nyrecellekarsinomer.
  2. Pasienter med ekstrathorax sykdom kan være kvalifisert forutsatt at det er 5 eller færre lavvolum ikke-thorax steder (mindre enn eller lik 3 cm/knute) som ikke er livstruende og potensielt kan behandles med metastase-rettet terapi enten de er symptomatiske eller ikke.
  3. Pasienter med benmetastaser (mindre enn 5 steder) er potensielt kvalifisert for studier.
  4. Pasienter må ha mottatt førstelinje standardbehandling systemisk behandling for sine maligne sykdommer.
  5. Pasienter med svulster med potensielt handlingsbare mutasjoner er kvalifisert for studier hvis deres metastaser er refraktære overfor godkjente førstelinjemålrettede midler.
  6. Pasientens PD-L1-ekspresjon i kreftceller kan være positiv eller negativ, kvantifisert ved hjelp av immunhistokjemiteknikker.
  7. Pasienter må ha målbar sykdom per RECIST 1.1.
  8. Pasientens lungesykdom kan trygt nås via bronkoskopisk, torakoskopisk eller transthorax perkutan biopsi, og pasienten må være villig til å gjennomgå biopsi så vel som bronkoskopi før og etter behandling.
  9. Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av aerosolisert AZA hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men kan være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
  10. ECOG-ytelsesstatus på mindre enn eller lik 1
  11. Pasienter må være uten tegn på ustabil eller dekompensert myokardsykdom, og ha tilstrekkelig lungereserve påvist av FEV1 og justert DLCO større enn eller lik 60 % forventet og FEV1/FVC-forhold større enn eller lik 60 %; pCO2 mindre enn eller lik 45 og pO2 større enn ir lik 60 på romluft.

  12. Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

      • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
      • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL (uten transfusjon eller cytokinstøtte)
      • absolutt antall lymfocytter > 800/mcL
      • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
      • Hgb større enn eller lik 9 g/dL
      • PT ikke mer enn 2 sekunder over ULN
      • total bilirubin < 1,5 X institusjonell øvre normalgrense

      ELLER

      • direkte bilirubin mindre enn eller lik ULN for pasienter med total bilirubin > 1,5 ULN
      • serumalbumin større enn eller lik 2,0 mg/dL
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell ULN
      • ALP mindre enn eller lik 2,5 X institusjonell ULN
      • kreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/ml

      ELLER

      --kreatininclearance (eGFR) større enn eller lik 30 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen

      på det tidspunktet AZA- og M7824-behandlingen starter.

  13. Pasienter med hjernemetastaser i anamnesen unntatt de med meningeal karsinomatose eller leptomeningeal sykdom kan være kvalifisert for behandling minst 2 uker etter fullført gammakniv eller helhjernestrålebehandling, eller 4 uker etter kirurgisk reseksjon av hjernemetastase; forutsatt at MR-skanning etter behandling ikke viser tegn på aktiv sykdom, og ikke noe pågående behov for systemiske steroider.
  14. Effekten av AZA og Bintrafusp alfa på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi midlene som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart, så lenge av studiedeltakelsen og i 125 dager etter siste dose av Bintrafusp alfa for menn, og 65 dager etter siste dose av Bintrafusp alfa for kvinner.
  15. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
  16. Emnets evne og vilje til å medregistrere og signere et skriftlig informert samtykkedokument for 06C0014 "Prospektiv evaluering av genetiske og epigenetiske endringer hos pasienter med thoraxmaligniteter".

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Pasienter med kreft som har mutasjoner som kan målrettes mot godkjente midler som ikke har kommet videre med målrettet behandling.
2. Pasienter med primær lungekreft er ekskludert fra studien på grunn av potensiell forverring av pulmonal toksisitet fra undersøkelsesbehandling på grunn av utvikling eller behandling av deres maligniteter.
3. Pasienter med nyrekreft er ekskludert fra studien på grunn av potensiell blødning fra disse svært vaskulære metastasene.
4. Aktive røykere
5. Pasienter som enten får andre systemiske steroider enn fysiologiske erstatningsdoser, eller inhalerte kortikosteroider.

6. Tidligere behandling med målrettet terapi, immunkontrollpunkthemmer, DNA-demetylerende middel, systemisk kjemoterapi eller strålebehandling til en indekslesjon innen tre uker før oppstart av protokollbehandling. Pasienter med tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere og DNA-demetylerende midler kan være kvalifisert for studien forutsatt at det har gått mer enn tre uker siden behandlingen og de ikke opplevde alvorlige immunbivirkninger som krevde seponering av immunsjekkpunktet

   inhibitor.

7. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med kjemisk eller biologisk sammensetning som ligner på Bintrafusp alfa og AZA.
8. Klinisk signifikant kardiovaskulær / cerebrovaskulær sykdom som følger: cerebral vaskulær ulykke / hjerneslag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class høyere enn eller lik II), alvorlig hjertearytmi, klinisk signifikant blødning eller klinisk signifikant lungeemboli.
9. Anamnese med lungebetennelse (idiopatisk eller medikamentindusert) med mindre det er klart av lungekonsulenter.
10. Mottak av enhver organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon, bortsett fra transplantasjoner som ikke krever immunsuppresjon (f.eks. hornhinnetransplantasjon, hårtransplantasjon).
11. Aktiv hepatitt A, hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
12. Humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom på grunn av ukjente effekter av AZA på systemisk immunitet.
13. Annen aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, inkludert COVID-19 (testing vil være nødvendig som en del av screening).
14. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZA og Bintrafusp alfa kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med Bintrafusp alfa og AZA, bør amming avbrytes hvis moren behandles med Bintrafusp alfa og AZA.
15. Annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk tilstand eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater, og etter utforskerens vurdering vil gjøre pasienten uegnet for å gå inn i dette studere.
16. Nylige store blødningshendelser vurdert av etterforskeren som høy risiko for legemiddelbehandling.

17. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel med unntak:

    • Diabetes type I, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling;
    • Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert hvis steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser mindre enn eller lik 10 mg prednison eller tilsvarende per dag;
    • Administrering av steroider for andre tilstander via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller intraartikulær).
18. Pasienter som får et annet undersøkelsesmiddel.
19. En ekstra malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.
20. Administrering av levende vaksiner med 30 dager før påmelding. Administrering av inaktiverte vaksiner (f.eks. inaktiverte influensavaksiner) er tillatt under studien.
21. Personer som ikke er villige til å akseptere blodprodukter som medisinsk indisert.
22. Emosjonelle, psykiatriske eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene og sikkerheten til rettssaken.