Azacytidine en aérosol comme amorçage épigénétique pour le blocage du point de contrôle immunitaire à médiation par Bintrafusp Alfa chez les patients présentant des métastases pulmonaires non résécables de sarcomes, de tumeurs germinales ou de tumeurs malignes épithéliales

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Métastases pulmonaires non résécables confirmées histologiquement ou cytologiquement de sarcomes, de mélanomes, de tumeurs germinales ou de malignités épithéliales à l'exclusion des carcinomes pulmonaires et rénaux.
  2. Les patients atteints d'une maladie extrathoracique peuvent être éligibles à condition qu'il y ait 5 sites non thoraciques de faible volume ou moins (inférieur ou égal à 3 cm/nodule) qui ne mettent pas la vie en danger et sont potentiellement traitables avec un traitement dirigé contre les métastases, qu'ils soient symptomatiques ou pas.
  3. Les patients présentant des métastases osseuses (moins de 5 sites) sont potentiellement éligibles pour l'étude.
  4. Les patients doivent avoir reçu un traitement systémique standard de première intention pour leurs tumeurs malignes.
  5. Les patients atteints de tumeurs avec des mutations potentiellement actionnables sont éligibles pour l'étude si leurs métastases sont réfractaires aux agents ciblés de première ligne approuvés.
  6. L'expression de PD-L1 du patient dans les cellules cancéreuses peut être positive ou négative, comme quantifié par des techniques d'immunohistochimie.
  7. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1.
  8. La maladie pulmonaire du patient peut être accessible en toute sécurité par biopsie percutanée bronchoscopique, thoracoscopique ou transthoracique, et le patient doit être disposé à subir une biopsie ainsi qu'une bronchoscopie avant et après le traitement.
  9. Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'AZA en aérosol chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais peuvent être éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
  10. Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 1
  11. Les patients ne doivent présenter aucun signe de maladie myocardique instable ou décompensée et avoir une réserve pulmonaire adéquate attestée par un VEMS et une DLCO ajustée supérieurs ou égaux à 60 % de la valeur prédite et un rapport VEMS/CVF supérieur ou égal à 60 % ; pCO2 inférieur ou égal à 45 et pO2 supérieur à ir égal à 60 sur air ambiant.

  12. Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

      • leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
      • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL (sans transfusion ni prise en charge de cytokines)
      • nombre absolu de lymphocytes > 800/mcL
      • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
      • Hb supérieure ou égale à 9 g/dL
      • PT pas plus de 2 secondes au-dessus de la LSN
      • bilirubine totale < 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale

      OU

      • bilirubine directe inférieure ou égale à la LSN pour les patients ayant une bilirubine totale > 1,5 LSN
      • albumine sérique supérieure ou égale à 2,0 mg/dL
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 1,5 X LSN institutionnel
      • ALP inférieur ou égal à 2,5 X LSN institutionnel
      • créatinine inférieure ou égale à 1,6 mg/mL

      OU

      --clairance de la créatinine (DFGe) supérieure ou égale à 30 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

      au moment où le traitement AZA et M7824 commence.

  13. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales, à l'exception de ceux atteints de carcinomatose méningée ou de maladie leptoméningée, peuvent être éligibles au traitement pendant au moins 2 semaines après la fin du gamma knife ou de la radiothérapie du cerveau entier, ou 4 semaines après la résection chirurgicale des métastases cérébrales ; à condition que l'IRM post-traitement ne révèle aucun signe de maladie active et aucun besoin continu de stéroïdes systémiques.
  14. Les effets de l'AZA et du Bintrafusp alfa sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pour la durée de participation à l'étude et pendant 125 jours après la dernière dose de Bintrafusp alfa pour les hommes et 65 jours après la dernière dose de Bintrafusp alfa pour les femmes.
  15. Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
  16. Capacité du sujet et volonté de co-s'inscrire et de signer un document de consentement éclairé écrit pour 06C0014 "Évaluation prospective des altérations génétiques et épigénétiques chez les patients atteints de tumeurs malignes thoraciques".

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Patients atteints de cancers porteurs de mutations pouvant être ciblées avec des agents approuvés qui n'ont pas progressé sous traitement ciblé.
2. Les patients atteints de cancers du poumon primitifs sont exclus de l'étude en raison de l'exacerbation potentielle des toxicités pulmonaires du traitement expérimental en raison de l'évolution ou du traitement de leurs tumeurs malignes.
3. Les patients atteints de cancers du rein sont exclus de l'étude en raison d'un saignement potentiel dû à ces métastases hautement vasculaires.
4. Fumeurs actifs
5. Patients recevant soit des stéroïdes systémiques autres que des doses de remplacement physiologiques, soit des corticostéroïdes inhalés.

6. Traitement antérieur avec une thérapie ciblée, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, un agent de déméthylation de l'ADN, une chimiothérapie systémique ou une radiothérapie sur une lésion index dans les trois semaines précédant le début de la thérapie du protocole. Les patients ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et des agents de déméthylation de l'ADN peuvent être éligibles à l'étude à condition que plus de trois semaines se soient écoulées depuis le traitement et qu'ils n'aient pas présenté d'événements indésirables immunitaires graves nécessitant l'arrêt du point de contrôle immunitaire

   inhibiteur.

7. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaires à Bintrafusp alfa et AZA.
8. Maladie cardiovasculaire / cérébrovasculaire cliniquement significative comme suit : accident vasculaire cérébral / accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (Classe de classification de la New York Heart Association supérieure ou égale à égal à II), arythmie cardiaque grave, saignement cliniquement significatif ou embolie pulmonaire cliniquement significative.
9. Antécédents de pneumonite (idiopathique ou d'origine médicamenteuse) à moins qu'ils n'aient été résolus par des consultants pulmonaires.
10. Réception de toute greffe d'organe, y compris la greffe allogénique de cellules souches, à l'exception des greffes qui ne nécessitent pas d'immunosuppression (par exemple, greffe de cornée, greffe de cheveux).
11. Hépatite active A, hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
12. Maladie liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) due à des effets inconnus de l'AZA sur l'immunité systémique.
13. Autre infection active nécessitant un traitement systémique, y compris COVID-19 (des tests seront nécessaires dans le cadre du dépistage).
14. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AZA et le Bintrafusp alfa peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Bintrafusp alfa et AZA, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Bintrafusp alfa et AZA.
15. Autre affection médicale aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour entrer dans ce étude.
16. Événements hémorragiques majeurs récents considérés par l'investigateur comme un risque élevé pour le traitement médicamenteux expérimental.

17. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant à l'exception de :

    • Diabète de type I, vitiligo, alopécie, psoriasis, hypo ou hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur ;
    • Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses inférieures ou égales à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ;
    • Administration de stéroïdes pour d'autres conditions par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou intra-articulaire).
18. Patients recevant un autre agent expérimental.
19. Une tumeur maligne supplémentaire qui progresse ou nécessite un traitement actif.
20. Administration de vaccins vivants 30 jours avant l'inscription. L'administration de vaccins inactivés (par exemple, vaccins antigrippaux inactivés) est autorisée pendant l'étude.
21. Sujets refusant d'accepter des produits sanguins comme médicalement indiqués.
22. Troubles émotionnels, psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences et la sécurité de l'essai.