Azacytydyna w aerozolu jako epigenetyczna priming dla blokady immunologicznego punktu kontrolnego za pośrednictwem Bintrafusp Alfa u pacjentów z nieoperacyjnymi przerzutami do płuc z mięsaków, guzów rozrodczych lub nowotworów nabłonkowych

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, nieoperacyjne przerzuty do płuc z mięsaków, czerniaków, guzów zarodkowych lub nowotworów nabłonkowych, z wyłączeniem raka płuc i raka nerki.
  2. Pacjenci z chorobą poza klatką piersiową mogą się kwalifikować pod warunkiem, że istnieje 5 lub mniej miejsc o małej objętości poza klatką piersiową (mniejsza lub równa 3 cm/guzek), które nie zagrażają życiu i które potencjalnie można leczyć terapią ukierunkowaną na przerzuty, niezależnie od tego, czy są objawowe, czy nie.
  3. Pacjenci z przerzutami do kości (mniej niż 5 miejsc) potencjalnie kwalifikują się do badania.
  4. Pacjenci muszą otrzymać leczenie systemowe pierwszego rzutu standardu opieki z powodu ich nowotworów złośliwych.
  5. Pacjenci z guzami z potencjalnie możliwymi do działania mutacjami kwalifikują się do badania, jeśli ich przerzuty są oporne na zatwierdzone leki celowane pierwszego rzutu.
  6. Ekspresja PD-L1 pacjenta w komórkach nowotworowych może być dodatnia lub ujemna, co określa się ilościowo za pomocą technik immunohistochemicznych.
  7. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.
  8. Chorobę płuc pacjenta można bezpiecznie zdiagnozować za pomocą bronchoskopii, torakoskopii lub przezklatkowej biopsji przezskórnej, a pacjent musi wyrazić wolę poddania się biopsji oraz bronchoskopii przed i po leczeniu.
  9. Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania AZA w postaci aerozolu u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale mogą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
  10. Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 1
  11. Pacjenci muszą być bez objawów niestabilnej lub zdekompensowanej choroby mięśnia sercowego i mieć odpowiednią rezerwę płucną potwierdzoną przez FEV1 i skorygowaną DLCO większą lub równą 60% wartości należnej i stosunek FEV1/FVC większy lub równy 60%; pCO2 mniejsze lub równe 45 i pO2 większe niż ir równe 60 w powietrzu pokojowym.

  12. Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

      • leukocyty większe lub równe 3000/ml
      • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/mcL (bez transfuzji lub wspomagania cytokinami)
      • bezwzględna liczba limfocytów > 800/ml
      • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
      • Hgb większe lub równe 9 g/dl
      • PT nie więcej niż 2 sekundy powyżej GGN
      • bilirubina całkowita < 1,5 X instytucjonalna górna granica normy

      LUB

      • bilirubina bezpośrednia mniejsza lub równa GGN u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 1,5 GGN
      • albumina surowicy większa lub równa 2,0 mg/dl
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mniejszy lub równy 1,5 X ULN w placówce
      • ALP mniejsza lub równa 2,5-krotności instytucjonalnej GGN
      • kreatynina mniejsza lub równa 1,6 mg/ml

      LUB

      --klirens kreatyniny (eGFR) większy lub równy 30 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce

      w momencie rozpoczęcia leczenia AZA i M7824.

  13. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie, z wyjątkiem tych z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, mogą kwalifikować się do leczenia co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu gamma knife lub radioterapii całego mózgu lub 4 tygodnie po chirurgicznej resekcji przerzutów do mózgu; pod warunkiem, że wykonane po leczeniu badanie rezonansu magnetycznego nie wykaże oznak aktywnej choroby ani ciągłej potrzeby podawania ogólnoustrojowych sterydów.
  14. Wpływ AZA i Bintrafusp alfa na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez okres udziału w badaniu i przez 125 dni po ostatniej dawce Bintrafusp alfa w przypadku mężczyzn i 65 dni po ostatniej dawce Bintrafusp alfa w przypadku kobiet.
  15. Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
  16. Zdolność podmiotu i chęć współrejestrowania się i podpisania dokumentu świadomej zgody na piśmie dla 06C0014 „Prospektywna ocena zmian genetycznych i epigenetycznych u pacjentów z nowotworami klatki piersiowej”.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Pacjenci z nowotworami niosącymi mutacje, na które można celować zatwierdzonymi lekami, u których nie nastąpiła progresja po terapii celowanej.
2. Pacjenci z pierwotnym rakiem płuc są wykluczeni z badania ze względu na potencjalne zaostrzenie toksyczności płucnej w terapii eksperymentalnej z powodu ewolucji lub leczenia ich nowotworów złośliwych.
3. Pacjenci z rakiem nerki są wykluczeni z badania ze względu na potencjalne krwawienie z tych silnie unaczynionych przerzutów.
4. Aktywni palacze
5. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe steroidy inne niż fizjologiczne dawki zastępcze lub wziewne kortykosteroidy.

6. Wcześniejsze leczenie celowaną terapią, inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, środkiem demetylującym DNA, ogólnoustrojową chemioterapią lub radioterapią zmiany wskaźnikowej w ciągu trzech tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego i czynnikami demetylującymi DNA mogą kwalifikować się do badania, pod warunkiem, że od leczenia upłynęły więcej niż trzy tygodnie i nie doświadczyli poważnych działań niepożądanych ze strony układu immunologicznego, które wymagałyby przerwania immunologicznego punktu kontrolnego

   inhibitor.

7. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do Bintrafusp alfa i AZA.
8. Klinicznie istotna choroba układu sercowo-naczyniowego/naczyniowo-mózgowego, taka jak: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa klasyfikacji New York Heart Association większa niż lub równy II), poważne zaburzenia rytmu serca, klinicznie istotne krwawienie lub klinicznie istotna zatorowość płucna.
9. Zapalenie płuc w wywiadzie (idiopatyczne lub wywołane lekami), chyba że zostało to potwierdzone przez konsultantów płucnych.
10. Otrzymanie jakiegokolwiek przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają immunosupresji (np. przeszczep rogówki, przeszczep włosów).
11. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A, wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
12. Choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) spowodowana nieznanym wpływem AZA na odporność ogólnoustrojową.
13. Inna aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, w tym COVID-19 (testowanie będzie wymagane w ramach badań przesiewowych).
14. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ AZA i Bintrafusp alfa mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki produktem Bintrafusp alfa i AZA, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona produktem Bintrafusp alfa i AZA.
15. Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania badanie.
16. Niedawne poważne krwawienia uznane przez badacza za wysokie ryzyko leczenia eksperymentalnego leku.

17. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego, z wyjątkami:

    • Cukrzyca typu I, bielactwo, łysienie, łuszczyca, niedoczynność lub nadczynność tarczycy niewymagająca leczenia immunosupresyjnego;
    • Pacjenci wymagający hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach mniejszych lub równych 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki dziennie;
    • Podawanie steroidów w innych stanach chorobowych drogą, o której wiadomo, że skutkuje minimalnym narażeniem ogólnoustrojowym (miejscowo, donosowo, do oka lub dostawowo).
18. Pacjenci otrzymujący inny badany środek.
19. Dodatkowy nowotwór, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.
20. Podanie żywych szczepionek na 30 dni przed rejestracją. Podczas badania dozwolone jest podawanie inaktywowanych szczepionek (np. inaktywowanych szczepionek przeciw grypie).
21. Osoby, które nie chcą przyjmować produktów krwiopochodnych zgodnie ze wskazaniami medycznymi.
22. Zaburzenia emocjonalne, psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami i bezpieczeństwem badania.