Azacitidina en aerosol como preparación epigenética para el bloqueo de puntos de control inmunitario mediado por Bintrafusp Alfa en pacientes con metástasis pulmonares irresecables de sarcomas, tumores de células germinales o malignidades epiteliales

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Metástasis pulmonares irresecables confirmadas histológica o citológicamente de sarcomas, melanomas, tumores de células germinales o neoplasias malignas epiteliales, excluyendo carcinomas de células renales y de pulmón.
  2. Los pacientes con enfermedad extratorácica pueden ser elegibles siempre que haya 5 o menos sitios no torácicos de bajo volumen (menor o igual a 3 cm/nódulo) que no pongan en peligro la vida y que sean potencialmente tratables con terapia dirigida a la metástasis, ya sea que sean sintomáticos o no.
  3. Los pacientes con metástasis óseas (menos de 5 sitios) son potencialmente elegibles para el estudio.
  4. Los pacientes deben haber recibido tratamiento sistémico estándar de atención de primera línea para sus neoplasias malignas.
  5. Los pacientes con tumores con mutaciones potencialmente procesables son elegibles para el estudio si sus metástasis son refractarias a los agentes dirigidos de primera línea aprobados.
  6. La expresión de PD-L1 del paciente en células cancerosas puede ser positiva o negativa según se cuantifica mediante técnicas de inmunohistoquímica.
  7. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1.
  8. Se puede acceder de manera segura a la enfermedad pulmonar del paciente a través de una biopsia percutánea broncoscópica, toracoscópica o transtorácica, y el paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia y una broncoscopia antes y después del tratamiento.
  9. Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de AZA en aerosol en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.
  10. Estado funcional ECOG menor o igual a 1
  11. Los pacientes deben estar sin evidencia de enfermedad miocárdica inestable o descompensada, y tener una reserva pulmonar adecuada evidenciada por FEV1 y DLCO ajustada mayor o igual al 60 % predicho y relación FEV1/FVC mayor o igual al 60 %; pCO2 inferior o igual a 45 y pO2 superior a 60 en aire ambiente.

  12. Función normal de órganos y médula como se define a continuación:

      • leucocitos mayor o igual a 3.000/mcL
      • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL (sin transfusión ni apoyo de citoquinas)
      • recuento absoluto de linfocitos > 800/mcL
      • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
      • Hgb mayor o igual a 9 g/dL
      • PT no más de 2 segundos por encima del ULN
      • bilirrubina total < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad

      O

      • bilirrubina directa inferior o igual al ULN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 ULN
      • albúmina sérica mayor o igual a 2,0 mg/dl
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor o igual a 1.5 X ULN institucional
      • ALP menor o igual a 2.5 X LSN institucional
      • creatinina menor o igual a 1.6 mg/mL

      O

      --aclaramiento de creatinina (eGFR) mayor o igual a 30 mL/min/1.73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

      en el momento en que comienza el tratamiento con AZA y M7824.

  13. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales, excepto aquellos con carcinomatosis meníngea o enfermedad leptomeníngea, pueden ser elegibles para el tratamiento un mínimo de 2 semanas después de completar la radioterapia con bisturí de rayos gamma o de todo el cerebro, o 4 semanas después de la resección quirúrgica de la metástasis cerebral; siempre que la RM posterior al tratamiento no revele evidencia de enfermedad activa y no haya necesidad continua de esteroides sistémicos.
  14. Se desconocen los efectos de AZA y Bintrafusp alfa en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante el tiempo que dure el estudio. de participación en el estudio y durante los 125 días posteriores a la última dosis de Bintrafusp alfa para los hombres y los 65 días posteriores a la última dosis de Bintrafusp alfa para las mujeres.
  15. Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
  16. Capacidad del sujeto y voluntad de co-inscribirse y firmar un documento de consentimiento informado por escrito para 06C0014 "Evaluación prospectiva de alteraciones genéticas y epigenéticas en pacientes con neoplasias malignas torácicas".

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes con cánceres que albergan mutaciones susceptibles de tratamiento con agentes aprobados que no han progresado con la terapia dirigida.
2. Los pacientes con cánceres de pulmón primarios se excluyen del estudio debido a la posible exacerbación de las toxicidades pulmonares de la terapia en investigación debido a la evolución o el tratamiento de sus tumores malignos.
3. Los pacientes con cánceres renales se excluyen del estudio debido al posible sangrado de estas metástasis altamente vasculares.
4. fumadores activos
5. Pacientes que reciben esteroides sistémicos distintos de las dosis de reemplazo fisiológico o corticosteroides inhalados.

6. Tratamiento previo con terapia dirigida, inhibidor del punto de control inmunitario, agente desmetilante del ADN, quimioterapia sistémica o radioterapia en una lesión índice dentro de las tres semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo. Los pacientes con tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios y agentes de desmetilación del ADN pueden ser elegibles para el estudio siempre que hayan transcurrido más de tres semanas desde el tratamiento y no experimentaron eventos adversos inmunitarios graves que requirieron la interrupción del punto de control inmunitario.

   inhibidor

7. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Bintrafusp alfa y AZA.
8. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa de la siguiente manera: accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association mayor que o igual a II), arritmia cardíaca grave, hemorragia clínicamente significativa o embolia pulmonar clínicamente significativa.
9. Antecedentes de neumonitis (idiopática o inducida por fármacos) a menos que lo autoricen los consultores pulmonares.
10. Recepción de cualquier trasplante de órgano, incluido el trasplante alogénico de células madre, excepto los trasplantes que no requieren inmunosupresión (p. ej., trasplante de córnea, trasplante de cabello).
11. Hepatitis A activa, Hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o Hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
12. Enfermedad relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) debido a los efectos desconocidos de la AZA en la inmunidad sistémica.
13. Otra infección activa que requiera terapia sistémica, incluido COVID-19 (se requerirán pruebas como parte de la detección).
14. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZA y Bintrafusp alfa pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con Bintrafusp alfa y AZA, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con Bintrafusp alfa y AZA.
15. Otra afección médica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio. estudiar.
16. Eventos hemorrágicos importantes recientes considerados por el investigador como de alto riesgo para el tratamiento farmacológico en investigación.

17. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador con las excepciones:

    • Diabetes tipo I, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea que no requiera tratamiento inmunosupresor;
    • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis menores o iguales a 10 mg de prednisona o equivalente por día;
    • Administración de esteroides para otras condiciones a través de una vía conocida por resultar en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o intra-articular).
18. Pacientes que reciben otro agente en investigación.
19. Una neoplasia maligna adicional que está progresando o requiere tratamiento activo.
20. Administración de vacunas vivas con 30 días previos al enrolamiento. Se permite la administración de vacunas inactivadas (p. ej., vacunas antigripales inactivadas) durante el estudio.
21. Sujetos que no estén dispuestos a aceptar hemoderivados según indicación médica.
22. Trastornos emocionales, psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos y la seguridad del juicio.