Azacytidine in aërosol als epigenetische priming voor bintrafusp alfa-gemedieerde immuuncontrolepuntblokkade bij patiënten met inoperabele longmetastasen van sarcomen, kiemceltumoren of epitheliale maligniteiten

• INSLUITINGSCRITERIA:

  1. Histologisch of cytologisch bevestigde, inoperabele longmetastasen van sarcomen, melanomen, kiemceltumoren of epitheliale maligniteiten, met uitzondering van long- en niercelcarcinomen.
  2. Patiënten met een extrathoracale aandoening kunnen in aanmerking komen op voorwaarde dat er 5 of minder niet-thoracale locaties met een laag volume zijn (minder dan of gelijk aan 3 cm/knobbeltje) die niet levensbedreigend zijn en potentieel behandelbaar zijn met op metastase gerichte therapie, of ze nu symptomatisch of niet.
  3. Patiënten met botmetastasen (minder dan 5 locaties) komen mogelijk in aanmerking voor onderzoek.
  4. Patiënten moeten een systemische eerstelijnsbehandeling hebben gekregen voor hun maligniteiten.
  5. Patiënten met tumoren met mogelijk bruikbare mutaties komen in aanmerking voor onderzoek als hun metastasen ongevoelig zijn voor goedgekeurde eerstelijns gerichte middelen.
  6. De PD-L1-expressie van de patiënt in kankercellen kan positief of negatief zijn, zoals gekwantificeerd door immunohistochemische technieken.
  7. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.
  8. De longziekte van de patiënt kan veilig worden benaderd via bronchoscopische, thoracoscopische of transthoracale percutane biopsie, en de patiënt moet bereid zijn zowel biopsie als bronchoscopie te ondergaan voor en na de behandeling.
  9. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van AZA in aërosolvorm bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar kunnen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
  10. ECOG-prestatiestatus van minder dan of gelijk aan 1
  11. Patiënten mogen geen tekenen van instabiele of gedecompenseerde myocardziekte hebben en voldoende longreserve hebben, aangetoond door FEV1 en aangepaste DLCO groter dan of gelijk aan 60% voorspeld en FEV1/FVC-ratio groter dan of gelijk aan 60%; pCO2 kleiner dan of gelijk aan 45 en pO2 groter dan ir gelijk aan 60 op kamerlucht.

  12. Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

      • leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
      • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcL (zonder transfusie of cytokine-ondersteuning)
      • absoluut aantal lymfocyten > 800/mcl
      • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
      • Hgb groter dan of gelijk aan 9 g/dL
      • PT niet meer dan 2 seconden boven de ULN
      • totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal

      OF

      • direct bilirubine lager dan of gelijk aan ULN voor patiënten met totaal bilirubine > 1,5 ULN
      • serumalbumine hoger dan of gelijk aan 2,0 mg/dL
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN
      • ALP kleiner dan of gelijk aan 2,5 X institutionele ULN
      • creatinine lager dan of gelijk aan 1,6 mg/ml

      OF

      --creatinineklaring (eGFR) groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal

      op het moment dat de behandeling met AZA en M7824 begint.

  13. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen, behalve die met meningeale carcinomatose of leptomeningeale ziekte, kunnen in aanmerking komen voor behandeling vanaf minimaal 2 weken na voltooiing van gammames of radiotherapie van de gehele hersenen, of 4 weken na chirurgische resectie van hersenmetastasen; op voorwaarde dat een MR-scan na de behandeling geen tekenen van actieve ziekte laat zien, en geen aanhoudende behoefte aan systemische steroïden.
  14. De effecten van AZA en Bintrafusp alfa op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat de middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur studiedeelname en gedurende 125 dagen na de laatste dosis Bintrafusp alfa voor mannen en 65 dagen na de laatste dosis Bintrafusp alfa voor vrouwen.
  15. Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
  16. Bekwaamheid van de proefpersoon en de bereidheid om zich mede in te schrijven en een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen voor 06C0014 "Prospectieve evaluatie van genetische en epigenetische veranderingen bij patiënten met thoracale maligniteiten".

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Patiënten met kankers die mutaties bevatten die kunnen worden getarget met goedgekeurde middelen die geen vooruitgang hebben geboekt met gerichte therapie.
2. Patiënten met primaire longkankers zijn uitgesloten van onderzoek vanwege mogelijke verergering van pulmonale toxiciteiten van onderzoekstherapie als gevolg van evolutie of behandeling van hun maligniteiten.
3. Patiënten met nierkanker zijn uitgesloten van onderzoek vanwege mogelijke bloedingen van deze zeer vasculaire metastasen.
4. Actieve rokers
5. Patiënten die ofwel systemische steroïden krijgen anders dan fysiologische vervangende doses, of inhalatiecorticosteroïden.

6. Eerdere behandeling met gerichte therapie, immuuncontrolepuntremmer, DNA-demethyleringsmiddel, systemische chemotherapie of bestralingstherapie voor een indexlaesie binnen drie weken voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie. Patiënten die eerder zijn behandeld met immuuncontrolepuntremmers en DNA-demethyleringsmiddelen kunnen in aanmerking komen voor onderzoek, mits er meer dan drie weken zijn verstreken sinds de behandeling en ze geen ernstige immuunbijwerkingen hebben ervaren die stopzetting van het immuuncontrolepunt vereisten.

   remmer.

7. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een chemische of biologische samenstelling vergelijkbaar met Bintrafusp alfa en AZA.
8. Klinisch significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire aandoeningen als volgt: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (classificatieklasse New York Heart Association groter dan of gelijk aan II), ernstige hartritmestoornissen, klinisch significante bloedingen of klinisch significante longembolie.
9. Geschiedenis van pneumonitis (idiopathisch of door medicijnen veroorzaakt), tenzij goedgekeurd door longartsen.
10. Ontvangst van elke orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie, behalve voor transplantaties die geen immunosuppressie vereisen (bijv. Hoornvliestransplantatie, haartransplantatie).
11. Actieve hepatitis A, hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
12. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte als gevolg van onbekende effecten van AZA op de systemische immuniteit.
13. Andere actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is, waaronder COVID-19 (testen zijn vereist als onderdeel van de screening).
14. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat AZA en Bintrafusp alfa mogelijk teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Bintrafusp alfa en AZA, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Bintrafusp alfa en AZA.
15. Andere ernstige acute of chronische medische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
16. Recente ernstige bloedingen die door de onderzoeker worden beschouwd als een hoog risico voor behandeling met geneesmiddelen in onderzoek.

17. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel, met de uitzonderingen:

    • Diabetes type I, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is;
    • Personen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op hormonale vervanging en in doses van minder dan of gelijk aan 10 mg prednison of equivalent per dag;
    • Toediening van steroïden voor andere aandoeningen via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of intra-articulair).
18. Patiënten die een ander onderzoeksmiddel krijgen.
19. Een bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.
20. Toediening van levende vaccins met 30 dagen voorafgaand aan inschrijving. Toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins) is toegestaan ​​tijdens het onderzoek.
21. Proefpersonen die geen bloedproducten willen accepteren zoals medisch geïndiceerd.
22. Emotionele, psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking zouden verstoren en de vereisten en veiligheid van het onderzoek in de weg zouden staan.