Aerosoliseret azacytidin som epigenetisk priming for Bintrafusp Alfa-medieret immunkontrolpunktblokade hos patienter med ikke-operable lungemetastaser fra sarkomer, kimcelletumorer eller epiteliale maligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Histologisk eller cytologisk bekræftede, uoperable lungemetastaser fra sarkomer, melanomer, kimcelletumorer eller epiteliale maligniteter, ekskl. lunge- og nyrecellecarcinomer.
  2. Patienter med ekstrathorakal sygdom kan være berettiget, forudsat at der er 5 eller færre lavvolumen ikke-thorakale steder (mindre end eller lig med 3 cm/knude), som ikke er livstruende og potentielt kan behandles med metastase-styret terapi, uanset om de er symptomatiske eller ikke.
  3. Patienter med knoglemetastaser (mindre end 5 steder) er potentielt egnede til undersøgelse.
  4. Patienter skal have modtaget førstelinje standardbehandling systemisk behandling for deres maligne sygdomme.
  5. Patienter med tumorer med potentielt handlingsdygtige mutationer er kvalificerede til undersøgelse, hvis deres metastaser er refraktære over for godkendte førstelinjemålrettede midler.
  6. Patientens PD-L1-ekspression i cancerceller kan være positiv eller negativ som kvantificeret ved immunhistokemi-teknikker.
  7. Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
  8. Patientens lungesygdom kan tilgås sikkert via bronkoskopisk, torakoskopisk eller transthorax perkutan biopsi, og patienten skal være villig til at gennemgå biopsi såvel som bronkoskopi før og efter behandling.
  9. Alder større end eller lig med 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​aerosoliseret AZA til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men kan være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
  10. ECOG-ydelsesstatus på mindre end eller lig med 1
  11. Patienterne skal være uden tegn på ustabil eller dekompenseret myokardiesygdom og have tilstrækkelig pulmonal reserve påvist af FEV1 og justeret DLCO større end eller lig med 60 % forudsagt og FEV1/FVC-forhold større end eller lig med 60 %; pCO2 mindre end eller lig med 45 og pO2 større end ir lig med 60 på rumluft.

  12. Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

      • leukocytter større end eller lig med 3.000/mcL
      • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL (uden transfusion eller cytokinstøtte)
      • absolut lymfocyttal > 800/mcL
      • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
      • Hgb større end eller lig med 9 g/dL
      • PT ikke mere end 2 sekunder over ULN
      • total bilirubin < 1,5 X institutionel øvre normalgrænse

      ELLER

      • direkte bilirubin mindre end eller lig med ULN for patienter med total bilirubin > 1,5 ULN
      • serumalbumin større end eller lig med 2,0 mg/dL
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end eller lig med 1,5 X institutionel ULN
      • ALP mindre end eller lig med 2,5 X institutionel ULN
      • kreatinin mindre end eller lig med 1,6 mg/ml

      ELLER

      --kreatininclearance (eGFR) større end eller lig med 30 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal

      på det tidspunkt, hvor AZA- og M7824-behandlingen påbegyndes.

  13. Patienter med anamnese med hjernemetastaser undtagen dem med meningeal carcinomatose eller leptomeningeal sygdom kan være berettiget til behandling mindst 2 uger efter afslutning af gammakniv eller helhjernestrålebehandling eller 4 uger efter kirurgisk resektion af hjernemetastase; forudsat at MR-scanning efter behandling ikke afslører tegn på aktiv sygdom og intet vedvarende behov for systemiske steroider.
  14. Virkningerne af AZA og Bintrafusp alfa på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi de midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, i hele varigheden undersøgelsesdeltagelse og i 125 dage efter den sidste dosis Bintrafusp alfa til mænd og 65 dage efter den sidste dosis Bintrafusp alfa til kvinder.
  15. Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  16. Emnets evne og villigheden til at medtilmelde og underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument for 06C0014 "Prospektiv evaluering af genetiske og epigenetiske ændringer hos patienter med thorax-maligniteter".

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Patienter med cancere, der rummer mutationer, der kan målrettes med godkendte midler, som ikke har udviklet sig med målrettet behandling.
2. Patienter med primær lungecancer er udelukket fra undersøgelse på grund af potentiel forværring af pulmonal toksicitet fra forsøgsbehandling på grund af udvikling eller behandling af deres maligniteter.
3. Patienter med nyrekræft er udelukket fra undersøgelse på grund af potentiel blødning fra disse stærkt vaskulære metastaser.
4. Aktive rygere
5. Patienter, der enten får andre systemiske steroider end fysiologiske erstatningsdoser, eller inhalerede kortikosteroider.

6. Tidligere behandling med målrettet terapi, immuncheckpoint-hæmmer, DNA-demethyleringsmiddel, systemisk kemoterapi eller strålebehandling til en indekslæsion inden for tre uger før start af protokolbehandling. Patienter med tidligere behandling med immuncheckpoint-hæmmere og DNA-demethylerende midler kan være kvalificerede til undersøgelse, forudsat at der er gået mere end tre uger siden behandlingen, og de ikke oplevede alvorlige immunbivirkninger, der krævede seponering af immuncheckpointet

   inhibitor.

7. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med kemisk eller biologisk sammensætning svarende til Bintrafusp alfa og AZA.
8. Klinisk signifikant kardiovaskulær/cerebrovaskulær sygdom som følger: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification Class større end eller lig med II), alvorlig hjertearytmi, klinisk signifikant blødning eller klinisk signifikant lungeemboli.
9. Anamnese med lungebetændelse (idiopatisk eller lægemiddelinduceret), medmindre det er afklaret af lungekonsulenter.
10. Modtagelse af enhver organtransplantation, inklusive allogen stamcelletransplantation, undtagen for transplantationer, der ikke kræver immunsuppression (f.eks. hornhindetransplantation, hårtransplantation).
11. Aktiv Hepatitis A, Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
12. Human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom på grund af ukendte virkninger af AZA på systemisk immunitet.
13. Anden aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, inklusive COVID-19 (testning vil være påkrævet som en del af screeningen).
14. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZA og Bintrafusp alfa kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med Bintrafusp alfa og AZA, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med Bintrafusp alfa og AZA.
15. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at komme ind i dette undersøgelse.
16. Nylige større blødningshændelser anset af investigator som høj risiko for forsøgsmedicinsk behandling.

17. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel med undtagelser:

    • Diabetes type I, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hyperthyroidsygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling;
    • Personer, der kræver hormonerstatning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser mindre end eller lig med 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag;
    • Administration af steroider til andre tilstande ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, introokulær eller intraartikulær).
18. Patienter, der modtager et andet forsøgsmiddel.
19. En yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.
20. Administration af levende vacciner med 30 dage før indskrivning. Administration af inaktiverede vacciner (f.eks. inaktiverede influenzavacciner) er tilladt under undersøgelsen.
21. Forsøgspersoner, der ikke er villige til at acceptere blodprodukter som medicinsk indiceret.
22. Følelsesmæssige, psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene og sikkerheden i forsøget.