Aeroszolizált azacitidin a Bintrafusp Alfa által közvetített immunellenőrzési pont blokád epigenetikai alapozójaként olyan betegeknél, akiknél szarkómából, csírasejtes daganatokból vagy epitheliális rosszindulatú daganatokból származó tüdőmetasztázisok nem reszekálhatóak.

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

  1. Szövettani vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható tüdőáttétek szarkómákból, melanomákból, csírasejtes daganatokból vagy hám rosszindulatú daganatokból, kivéve a tüdő- és vesesejtes karcinómákat.
  2. Extrathoracalis betegségben szenvedő betegek is támogathatók, feltéve, hogy 5 vagy kevesebb kis térfogatú nem mellkasi hely van (3 cm-nél kisebb vagy egyenlő), amelyek nem életveszélyesek, és potenciálisan kezelhetők metasztázis-központú terápiával, függetlenül attól, hogy tüneti vagy nem.
  3. A csontmetasztázisokkal (kevesebb mint 5 helyen) rendelkező betegek potenciálisan alkalmasak a vizsgálatra.
  4. A betegeknek rosszindulatú daganataikra első vonalbeli, standard szisztémás kezelésben kell részesülniük.
  5. A potenciálisan beavatható mutációkkal rendelkező daganatos betegek alkalmasak a vizsgálatra, ha metasztázisaik ellenállnak a jóváhagyott első vonalbeli célzott szereknek.
  6. A páciens PD-L1 expressziója a rákos sejtekben lehet pozitív vagy negatív, amint azt immunhisztokémiai technikákkal határozzuk meg.
  7. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint.
  8. A beteg tüdőbetegsége biztonságosan elérhető bronchoszkópos, thoracoscopos vagy transthoracalis perkután biopsziával, és a betegnek hajlandónak kell lennie biopsziára, valamint bronchoszkópiára a kezelés előtt és után.
  9. 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok az aeroszolizált AZA 18 év alatti betegeknél történő alkalmazásáról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de alkalmasak lehetnek a jövőbeni gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
  10. 1-nél kisebb vagy egyenlő ECOG teljesítményállapot
  11. A betegeknek nem kell bizonyítaniuk instabil vagy dekompenzált szívizombetegséget, és megfelelő tüdőtartalékkal kell rendelkezniük, amelyet a FEV1 igazol, és a korrigált DLCO-értéknek legalább 60%-nak kell lennie, és a FEV1/FVC aránynak 60%-nál nagyobb vagy egyenlő; pCO2 kisebb vagy egyenlő, mint 45 és pO2 nagyobb, mint ir egyenlő 60 szobalevegőn.

  12. Normális szervi és csontvelői működés az alábbiak szerint:

      • leukociták 3000/mcL vagy annál nagyobb
      • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb (transzfúzió vagy citokin támogatás nélkül)
      • abszolút limfocitaszám > 800/mcL
      • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
      • Hgb nagyobb vagy egyenlő, mint 9 g/dl
      • PT legfeljebb 2 másodperccel az ULN felett
      • összbilirubin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának

      VAGY

      • a direkt bilirubin a ULN-nél kisebb vagy egyenlő azoknál a betegeknél, akiknél az összbilirubin > 1,5 ULN
      • szérum albumin 2,0 mg/dl vagy annál nagyobb
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 1,5-szerese
      • Az ALP kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 2,5-szerese
      • kreatinin 1,6 mg/ml vagy annál kisebb

      VAGY

      - kreatinin-clearance (eGFR) nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

      amikor az AZA és M7824 kezelés megkezdődik.

  13. Azok a betegek, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, kivéve azokat, akiknek meningealis carcinomatosisban vagy leptomeningealis betegségben szenvednek, legalább 2 héttel a gamma-kés vagy a teljes agy radioterápia befejezése után, vagy 4 héttel az agyi metasztázis műtéti eltávolítása után jogosultak lehetnek a kezelésre; feltéve, hogy a kezelés utáni MR-vizsgálat nem tár fel aktív betegségre utaló jeleket, és nincs folyamatosan szükség szisztémás szteroidokra.
  14. Az AZA és a Bintrafusp alfa hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt a teljes időtartamra. a vizsgálatban való részvételtől számított 125 napon át az utolsó Bintrafusp alfa adag beadását követően férfiaknál, és 65 napig a Bintrafusp alfa utolsó adagját követően nőknél.
  15. Az alany megértési képessége és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.
  16. Az alany képessége és hajlandósága a 06C0014 "Mellkasi rosszindulatú betegek genetikai és epigenetikai elváltozásainak jövőbeli értékelése" című írásbeli, tájékozott beleegyező dokumentum társfelvételére és aláírására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1. Engedélyezett szerekkel célozható mutációkat hordozó rákos betegek, akiknél a célzott terápia nem haladt előre.
2. Az elsődleges tüdőrákban szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból, mivel rosszindulatú daganataik evolúciója vagy kezelése miatt a vizsgálati terápia során előforduló tüdőtoxicitások súlyosbodhatnak.
3. A veserákban szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból, mivel ezekből az erősen vaszkuláris metasztázisokból származó potenciális vérzés jelentkezik.
4. Aktív dohányosok
5. A fiziológiás helyettesítő dózisoktól eltérő szisztémás szteroidokat vagy inhalációs kortikoszteroidokat kapó betegek.

6. Korábbi kezelés célzott terápiával, immunkontroll-gátlóval, DNS-demetiláló szerrel, szisztémás kemoterápiával vagy sugárterápiával indexelváltozásig a protokollterápia megkezdése előtt három héten belül. Azok a betegek, akiket korábban immunellenőrzőpont-gátlókkal és DNS-demetiláló szerekkel kezeltek, alkalmasak lehetnek a vizsgálatra, feltéve, hogy több mint három hét telt el a kezelés óta, és nem tapasztaltak olyan súlyos immunológiai mellékhatásokat, amelyek miatt az immunellenőrzési pont alkalmazását meg kellett volna szakítani.

   inhibitor.

7. A Bintrafusp alfa-hoz és az AZA-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
8. Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris/cerebrovaszkuláris betegség, az alábbiak szerint: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), miokardiális infarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozási osztálya nagyobb, mint vagy egyenlő II), súlyos szívritmuszavar, klinikailag jelentős vérzés vagy klinikailag jelentős tüdőembólia.
9. Az anamnézisben szereplő tüdőgyulladás (idiopátiás vagy gyógyszer okozta), kivéve, ha tüdőgyógyász szaktanácsadó tisztázza.
10. Bármilyen szervátültetés átvétele, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt is, kivéve az immunszuppressziót nem igénylő transzplantációkat (pl. szaruhártya-transzplantáció, hajbeültetés).
11. Aktív Hepatitis A, Hepatitis B (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
12. Humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) kapcsolatos betegség az AZA szisztémás immunitásra gyakorolt ​​ismeretlen hatásai miatt.
13. Egyéb aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel, beleértve a COVID-19-et (a szűrés részeként szűrésre lesz szükség).
14. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert az AZA és a Bintrafusp alfa teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya Bintrafusp alfa-val és AZA-val történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát Bintrafusp alfa-val és AZA-val kezelik.
15. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatba való belépésre. tanulmány.
16. A közelmúltban bekövetkezett jelentős vérzéses események, amelyeket a vizsgáló magas kockázatúnak tekintett a vizsgált gyógyszeres kezelés szempontjából.

17. Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor, kivéve:

    • I-es típusú cukorbetegség, vitiligo, alopecia, pikkelysömör, hypo- vagy hyperthyroid betegség, amely nem igényel immunszuppresszív kezelést;
    • A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló alanyok jogosultak arra, hogy a szteroidokat csak hormonpótlás céljából adják be, napi 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban;
    • Szteroidok egyéb állapotok kezelésére olyan úton történő beadása, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy intraartikuláris).
18. Más vizsgálati szert kapó betegek.
19. Egy további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel.
20. Élő vakcinák beadása a beiratkozás előtt 30 nappal. Inaktivált vakcinák (pl. inaktivált influenza vakcinák) beadása megengedett a vizsgálat során.
21. Azok az alanyok, akik nem hajlandók vérkészítményeket elfogadni az orvosi indikáció szerint.
22. Érzelmi, pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel és biztonságával való együttműködést.