새로 진단된 유방암의 불균형을 줄이기 위한 메트포르민 사용 (METBC)

암 연구가 그 어느 때보다 더 진보되고 표적화된 암 치료로 이어졌음에도 불구하고, 생존 결과가 지속적으로 악화되고 임상 시험에 대한 적립 부족, 낮은 암 발생률에서 입증된 바와 같이 모든 환자가 이러한 노력의 혜택을 받을 수 있는 것은 아닙니다. 유전자 검사. 미국 암 학회(American Cancer Society)에 따르면 흑인 환자는 대부분의 암에 대해 미국 내 인종 또는 민족 그룹 중 사망률이 가장 높고 생존 기간이 가장 짧습니다. 암에 걸린 흑인은 백인 환자보다 질병으로 사망할 확률이 25% 더 높습니다. 종양 유형에 따라 지속되지만 이러한 불균형은 인구 기반 유방암 사망률이 백인 여성보다 높은 흑인 여성에서 특히 분명합니다. 백인 여성에 비해 흑인 여성은 유방암 사망률이 42% 더 높고 생물학적으로 공격적인 삼중음성 질환 발병률이 2배 더 높습니다. 또한 미국 암 협회(American Cancer Society)는 흑인 여성이 백인 여성보다 유방암으로 사망할 가능성이 훨씬 더 높다고 보고했으며, 이러한 격차는 시간이 지남에 따라 증가했습니다.

수십 년 동안 연구원들은 부적합한 건강 보험, 적은 교육 기간 및 낮은 소득과 같은 사회 경제적 요인으로 인해 높은 사망률을 보였습니다. 그러나 현재 연구는 흑인 여성 사이의 종양 생물학적 차이가 치료 및 결과에 대한 반응에 더 큰 영향을 미칠 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 일부 불균형은 생물학에 영향을 미치는 인종의 영향을 받는 환경 스트레스 요인의 기능입니다. 체질량 지수(BMI), 비만 및 당뇨병 비율은 아프리카계 미국인에서 더 높습니다. 비만은 유방암 재발 및 사망 위험이 35~40% 증가하여 생존 결과가 좋지 않습니다. 이 연관성은 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 대해 가장 명확하게 확립되었으며 삼중 음성 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2-과발현 하위 유형의 관계는 잘 확립되지 않았습니다. 이 연관성의 기초가 될 수 있는 다양한 생물학적 메커니즘이 확인되었습니다. BMI와 유방암 위험을 평가하는 초기 메타 분석에서 저자는 BMI가 5kg/m2 증가할 때마다 폐경 후 여성의 유방암 위험이 12% 증가한다는 사실을 발견했습니다. 제2형 당뇨병(T2DM)의 주요 위험 인자인 비만의 염증 및 내분비 효과는 당뇨병과 암 사이의 연관성을 설명하는 중심 메커니즘으로 제안되었습니다.

여성의 모든 암 중 약 ~10%는 적어도 부분적으로는 비만에 기인하며 특정 종양 유형은 과체중과 암 위험 사이에 훨씬 더 강한 관계를 나타냅니다. 그 중에는 비만이 설치류 모델과 인간 환자에서 종양 모양, 진행 및 전이를 촉진하는 유방암과 결장암이 있습니다. 비만은 높은 인슐린 수치와 증가된 인슐린 저항성과 관련이 있습니다. 인슐린 유사 성장 인자(IGF)-I 및 IGF-II를 포함하는 성장 인자 계열의 구성원인 인슐린은 인슐린 및 IGF-I 수용체를 통해 작용하는 정상 및 악성 유방 상피 세포에 분열 촉진 효과를 발휘합니다. 인슐린 저항성은 유방 상피 세포에서 발현되는 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 수용체에 대한 인슐린의 교차 결합을 강화하는 보상적 고인슐린혈증으로 이어질 수 있습니다. 또한, 고인슐린혈증은 또한 간에서 IGF-1 합성을 자극하고 간에서 IGF-1 수용체의 발현을 억제하여 순환 IGF-1 수준을 증가시킴으로써 유방암의 발병을 가속화할 수 있습니다. 인슐린 신호 전달을 방해하면 종양 성장이 느려질 수 있는 반면 인슐린 수용체의 활성화는 종양 진행을 촉진할 수 있습니다.

지질 유도 인슐린 저항의 결과로 발생하고 진행을 촉진할 수 있는 고인슐린혈증은 비만과 암 사이의 연관성을 설명할 수 있는 많은 추정 연결 중 하나입니다. 인슐린은 시험관 내에서 종양 세포 분열을 촉진하고 혈장 인슐린 농도는 유방암과 결장암의 위험 증가 및 진행 가속화와 독립적으로 상관관계가 있습니다. 높은 수준의 공복 인슐린은 보다 효과적인 치료 전략을 모색해야 하는 불량한 결과를 가진 여성을 식별합니다. 흑인 여성은 백인 여성보다 전당뇨병과 제2형 당뇨병에 걸릴 확률이 두 배나 높습니다. 당뇨병 전증이 있는 여성을 식별하기 위한 혈당 및 인슐린 수치의 개선된 모니터링은 ER-음성 유방암 발병률을 감소시킬 수 있는 기회를 제공할 수 있습니다. 12주에서 18주 과정의 화학 요법은 대사 증후군(MetS)이 없는 초기 유방암 환자의 대사 증후군(MetS) 및 관련 인체 측정, 포도당 대사의 바이오마커 및 염증을 통계적으로 유의하게 증가시키는 것으로 보입니다. 식이요법 및 운동과 같은 생활 습관 개입은 유방암 환자의 MetS 발병을 줄이기 위해 화학 요법 중에 사용하기 위한 예방적 접근 방식일 수 있습니다.

유방암(BC)은 여성에서 발생하는 가장 흔한 악성 종양 중 하나입니다. 체중 감소 및 생활 습관 중재, 메트포르민 및 기타 비만 표적 요법은 유방암 여성에 대한 추가 연구가 필요한 유망한 방법입니다. 경구용 인슐린 민감성 약물인 메트포르민은 T2DM 관리의 1차 치료제입니다. 메트포르민은 간 글루코스 생성을 감소시키고, 간 지방산 산화를 증가시키며, 염증을 감소시키고, 말초 인슐린 감수성을 개선하는 바이구아나이드 제제입니다. 메트포르민이 이러한 효과를 달성하는 정확한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않지만 이러한 활동은 순환 글루코스 및 인슐린 수치를 감소시킵니다. 이전 임상 연구에서 상승된 인슐린 수치는 유방암 환자의 더 나쁜 결과와 관련이 있었습니다. 초기 유방암 여성에게 메트포르민을 사용하면 인슐린 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다. 메트포르민은 여성의 인슐린 저항성에 따라 유방암 증식에 영향을 줄 수 있으며, 증가된 항상성 모델 평가 지수(더 많은 인슐린 저항성)를 가진 여성에서 감소된 증식이 발생합니다. 병리학적 완전 반응의 비율은 메트포르민 없이 선행 요법을 받는 여성보다 초기 유방암과 메트포르민에 대한 선행 요법을 받는 여성에서 3배 더 높았습니다. . 암으로 메트포르민을 복용하는 T2DM 환자에 대한 초기 메타 분석에서 췌장, 결장 직장, 유방 및 폐를 포함한 새로운 암 발생률이 31% 감소했다고 보고했습니다. 최근의 메타 분석에 따르면 폐암, 결장직장암 및 간암이 있는 T2DM 환자도 메트포르민을 사용하는 경우 임상 결과와 관련하여 상당한 생존 ​​이점이 있음이 확인되었습니다. 유방암 환자는 모든 원인 생존(전체 생존 또는 진단 후 생존 가능성) 측면에서 메트포르민 치료로 혜택을 받았습니다. 이전에 수행된 연구의 데이터에 따르면 메트포르민은 당뇨병 환자의 암 발병률과 암 관련 사망을 감소시켰습니다. 세포 포도당 대사는 유방암의 증식 및 발달과 밀접한 관련이 있습니다. 여러 연구에서 메트포르민이 T2DM 환자의 유방암 발병률을 감소시킨다고 제안했습니다. 암세포는 포도당 섭취와 대사가 강화되고 OXPHOS보다 해당 작용을 선호하는데, 이를 "바르부르크 효과"라고 ​​합니다. 메트포르민의 유명한 특기는 포도당 수치를 감소시켜 암세포의 에너지 가용성을 제한하는 것입니다. 메트포르민은 또한 지방산 합성 경로의 필수 구성 요소인 FAS 발현을 감소시켜 암세포의 생존에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 메트포르민은 미토콘드리아 에너지 생성에 영향을 미치는 AMP 활성화 단백질 키나아제에 영향을 미치고 악성의 비효율적인 세포의 에너지를 박탈하여 잠재적 성장 속도를 감소시킬 수 있습니다. [메트포르민에 대한] 관찰 중 일부는 암의 진행을 [예방]하는 것뿐만 아니라 암의 발생을 암시하지만 단순한 에너지 부족보다 더 광범위한 영향을 암시할 수 있습니다. 이 데이터와 병행하여 암을 매개하거나 촉진하는 특정 경로에 대한 메트포르민의 직접적인 효과를 뒷받침하는 실험 결과가 있습니다. 동물 모델과 세포주 모두에서 메트포르민이 세포 성장 촉진, 운동성, 침입 및 이동과 같은 종양 성장에 중요한 주요 단계 중 일부를 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 종양 치료를 위해 다른 약물과 결합된 메트포르민 사용에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.

역학 연구에 따르면 메트포르민 사용은 암 발병률 및 사망률 감소와 관련이 있을 수 있습니다. 한 연구에서 Tesneg와 동료들은 2003년부터 2005년까지 국민건강보험이 적용되는 대장암이 없는 남성 493,704명과 여성 502,139명의 데이터를 분석하여 메트포르민 사용이 보호 효과가 있는지 평가했습니다. 연구자에 따르면 당뇨병 환자는 대장암 발병 위험이 더 높았지만 메트포르민을 할당받은 환자는 위험이 27% 감소했습니다. 1년 미만, 1~2년, 최소 3년 이상의 당뇨병 환자를 당뇨병이 없는 환자와 비교했을 때 조정된 RR은 1.308(95% CI, 1.02-1.679), 1.087(95% CI, 0.9-1.313) 및 1.185(95% CI, 1.055-1.33), 각기. 메트포르민 사용 기간은 3년 이상 사용자 대 비사용자의 RR 0.643(95% CI, 0.49-0.845)으로 역추세를 보였다. 일어날 수 있는 일을 설명하기 위해 몇 가지 메커니즘이 가정되었습니다. 가장 두드러진 이론은 메트포르민이 종양 세포 대사에 중요한 mTOR 신호 경로를 하향 조절하는 특정 단백질 키나아제를 활성화한다는 생각입니다. 보다 광범위하게는 인슐린 자체와 인슐린 관련 경로가 암을 촉진할 수 있다는 증거가 있습니다. 메트포르민이 인슐린을 조절하고 세포를 인슐린에 민감하게 만든다는 생각이 있으며, 이는 또한 그 효과와 관련이 있을 수 있습니다. 우리의 목표는 메트포르민이 유방암에 걸린 흑인과 백인 여성의 인슐린 저항성을 개선하는 데 효과적인지 여부를 밝히고 유방암 예후의 인종적 차이가 메트포르민 요법으로 개선되는 사전 진단 인슐린 저항성의 차이로 부분적으로 설명될 수 있는지 여부를 밝히는 것입니다.