Uso de metformina para reduzir disparidades em câncer de mama recém-diagnosticado (METBC)

Mesmo que a pesquisa do câncer tenha levado a tratamentos de câncer mais avançados e direcionados do que nunca, nem todos os pacientes são capazes de colher os benefícios desses esforços, como demonstrado por seus resultados de sobrevivência persistentemente piores, falta de inclusão em ensaios clínicos e taxas mais baixas de teste genético. De acordo com a American Cancer Society, os pacientes negros têm as maiores taxas de mortalidade e menor duração de sobrevivência de qualquer grupo racial ou étnico nos EUA para a maioria dos cânceres. Indivíduos negros com câncer têm 25% mais chances de morrer de sua doença do que pacientes brancos. Embora persista entre os tipos de tumor, essa disparidade é particularmente evidente entre mulheres negras, cuja taxa de mortalidade por câncer de mama baseada na população é maior do que em mulheres brancas. Em comparação com as mulheres brancas, as mulheres negras têm uma taxa de mortalidade por câncer de mama 42% maior e uma incidência duas vezes maior de doença triplo-negativa biologicamente agressiva. Além disso, a American Cancer Society informou que as mulheres negras são significativamente mais propensas a morrer de câncer de mama do que as mulheres brancas, uma disparidade que aumentou com o tempo.

Durante décadas, os pesquisadores atribuíram taxas de mortalidade mais altas a fatores socioeconômicos, como seguro de saúde inadequado, menos anos de escolaridade e renda mais baixa. No entanto, a pesquisa agora apóia a hipótese de que as diferenças biológicas do tumor entre as mulheres negras podem ter um impacto maior na resposta ao tratamento e nos resultados. Algumas disparidades são uma função de estressores ambientais influenciados pela raça que afetam a biologia. Índice de massa corporal (IMC), obesidade e taxas de diabetes são maiores para afro-americanos. A obesidade está associada a um aumento de 35% a 40% no risco de recorrência e morte por câncer de mama e, portanto, em piores resultados de sobrevida. Esta associação é mais claramente estabelecida para o câncer de mama positivo para receptor de estrogênio, com a relação em subtipos triplo-negativos e de superexpressão do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano menos bem estabelecida. Uma variedade de mecanismos biológicos que podem estar por trás dessa associação foi identificada. Em uma meta-análise inicial avaliando o IMC e o risco de câncer de mama, os autores descobriram que cada aumento de 5 kg/m2 no IMC estava associado a um aumento de 12% no risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. Os efeitos inflamatórios e endócrinos da obesidade, um importante fator de risco para diabetes tipo 2 (DM2), foram propostos como mecanismos centrais que explicam as associações entre diabetes e câncer.

Aproximadamente ~ 10% de todos os cânceres em mulheres são atribuíveis, pelo menos em parte, à obesidade, com certos tipos de tumor exibindo uma relação ainda mais forte entre excesso de peso e risco de câncer. Entre eles estão o câncer de mama e cólon, nos quais a obesidade promove o aparecimento, progressão e metástase de tumores em modelos de roedores e em pacientes humanos. A obesidade está associada a níveis elevados de insulina e aumento da resistência à insulina. A insulina, membro de uma família de fatores de crescimento que inclui o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-I e IGF-II, exerce efeitos mitogênicos nas células epiteliais normais e malignas da mama, atuando via receptores de insulina e IGF-I. A resistência à insulina pode levar à hiperinsulinemia compensatória, que aumenta a ligação cruzada da insulina aos receptores do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) expressos nas células epiteliais da mama. Além disso, a hiperinsulinemia também pode acelerar a patogênese do câncer de mama por estimulação da síntese hepática de IGF-1 e inibição da expressão hepática de receptores de IGF-1, levando a um aumento do nível circulante de IGF-1. A interferência na sinalização da insulina pode retardar o crescimento do tumor, enquanto a ativação do receptor de insulina pode promover a progressão do tumor.

A hiperinsulinemia, que ocorre como consequência da resistência à insulina induzida por lipídios e também pode acelerar sua progressão, é uma das muitas ligações possíveis que podem explicar a associação entre obesidade e câncer. A insulina promove a divisão de células tumorais in vitro e as concentrações plasmáticas de insulina estão independentemente correlacionadas com um risco aumentado e progressão acelerada de câncer de mama e cólon. Altos níveis de insulina em jejum identificam mulheres com resultados ruins nas quais estratégias de tratamento mais eficazes devem ser exploradas. As mulheres negras são duas vezes mais propensas a ter pré-diabetes e diabetes tipo 2 do que as mulheres brancas; monitoramento aprimorado dos níveis de açúcar no sangue e insulina para identificar mulheres com pré-diabetes pode oferecer oportunidades para redução da incidência de câncer de mama ER-negativo. Um curso de quimioterapia de 12 a 18 semanas parece aumentar estatisticamente significativamente a síndrome metabólica (MetS) e antropometria relacionada, biomarcadores do metabolismo da glicose e inflamação em pacientes com câncer de mama em estágio inicial sem MetS preexistente. Intervenções no estilo de vida, como dieta e exercícios, podem ser abordagens preventivas para uso durante a quimioterapia para reduzir o aparecimento de MetS em pacientes com câncer de mama.

O câncer de mama (CM) é uma das neoplasias malignas mais comuns que ocorrem no sexo feminino. Perda de peso e intervenções no estilo de vida, bem como metformina e outras terapias direcionadas à obesidade, são caminhos promissores que requerem mais estudos em mulheres com câncer de mama. A droga sensibilizadora de insulina oral metformina é uma terapêutica de primeira linha no manejo do DM2. A metformina é um agente biguanida que reduz a produção hepática de glicose, aumenta a oxidação hepática de ácidos graxos, reduz a inflamação e melhora a sensibilidade periférica à insulina. Em estudos clínicos anteriores, níveis elevados de insulina foram associados a piores resultados em pacientes com câncer de mama; o uso de metformina em mulheres com câncer de mama em estágio inicial demonstrou reduzir os níveis de insulina. A metformina pode afetar a proliferação do câncer de mama dependendo da resistência à insulina da mulher, com diminuição da proliferação ocorrendo em mulheres com um índice de avaliação do modelo de homeostase aumentado (mais resistente à insulina). A taxa de resposta patológica completa foi três vezes maior em mulheres que receberam tratamento neoadjuvante para câncer de mama em estágio inicial mais metformina do que naquelas que receberam terapia neoadjuvante sem metformina. . Uma meta-análise inicial realizada em pacientes com DM2 tomando metformina com câncer relatou uma redução de 31% na incidência de novos cânceres, incluindo pâncreas, colorretal, mama e pulmão. Meta-análises recentes confirmam que indivíduos com DM2 que também têm câncer de pulmão, colorretal e fígado obtêm benefícios significativos de sobrevida em relação aos resultados clínicos se também estiverem em uso de metformina. Pacientes com câncer de mama se beneficiaram do tratamento com metformina em termos de sobrevida por todas as causas (sobrevida global ou chance de permanecer viva após o diagnóstico). Dados de estudos conduzidos anteriormente mostraram que a metformina diminuiu a incidência de câncer e mortes relacionadas ao câncer em pacientes com diabetes. O metabolismo da glicose celular está fortemente ligado à proliferação e desenvolvimento do câncer de mama. Vários estudos sugeriram que a metformina reduz a incidência de câncer de mama em pacientes com DM2. As células cancerígenas apresentam absorção e metabolismo de glicose aprimorados e preferem a glicólise ao invés de OXPHOS, que é chamado de "efeito Warburg". A especialidade observada da metformina é diminuir os níveis de glicose, limitando assim a disponibilidade de energia para as células cancerígenas. A metformina também demonstrou diminuir a expressão de FAS, um componente essencial da via de síntese de ácidos graxos, afetando assim a sobrevivência das células cancerígenas. A metformina afeta a proteína quinase ativada por AMP, que afeta a geração de energia mitocondrial e pode privar células malignas e ineficientes de energia e, portanto, reduzir sua taxa de crescimento potencial. Embora algumas das observações [com a metformina] impliquem não apenas na [prevenção] da progressão do câncer, mas também na incidência do câncer, o que pode sugerir efeitos mais amplos do que apenas a privação de energia. Paralelamente a esses dados, existem descobertas experimentais que suportam um efeito direto da metformina em vias específicas que medeiam ou promovem o câncer. Tem sido demonstrado em modelos animais e linhagens de células que a metformina pode inibir algumas das principais etapas que são importantes para o crescimento dos tumores, como a promoção do crescimento celular, motilidade, invasão e migração. Esses achados nos fornecem uma nova visão sobre o uso da metformina combinada com outras drogas para tratar tumores.

Estudos epidemiológicos sugerem que o uso de metformina pode estar associado à redução da incidência e mortalidade por câncer. Em um estudo, Tesneg e colegas analisaram dados de 493.704 homens e 502.139 mulheres sem câncer de cólon cobertos pelo seguro nacional de saúde de 2003 a 2005, avaliando se o uso de metformina teve um efeito protetor. Embora os pacientes com diabetes tenham um risco maior de desenvolver câncer de cólon, os pacientes tratados com metformina tiveram um risco reduzido de 27%, de acordo com os pesquisadores. Comparando pacientes com diabetes há menos de 1 ano, entre 1 e 2 anos e pelo menos 3 anos com pacientes sem diabetes, os RRs ajustados foram 1,308 (95% CI, 1,02-1,679), 1,087 (95% CI, 0,9-1,313) e 1,185 (95% CI, 1,055-1,33), respectivamente. A duração do uso de metformina mostrou uma tendência inversa, de acordo com os pesquisadores, com um RR de 0,643 (95% CI, 0,49-0,845) em usuários por pelo menos 3 anos versus não usuários. Alguns mecanismos foram hipotetizados para explicar o que pode estar acontecendo. A teoria mais proeminente é a ideia de que a metformina ativa uma proteína quinase específica, que regula negativamente a via de sinalização mTOR, que é importante para o metabolismo das células tumorais. De forma mais ampla, há algumas evidências de que a própria insulina - e as vias relacionadas à insulina - podem promover cânceres. Existe o pensamento de que a metformina modula a insulina e sensibiliza as células à insulina, e isso também pode ter algo a ver com seus efeitos. Nosso objetivo é elucidar se a metformina é ou não eficaz em melhorar a resistência à insulina em mulheres negras e brancas com câncer de mama e se as disparidades raciais no prognóstico do câncer de mama podem ser parcialmente explicadas por diferenças na resistência à insulina pré-diagnóstico que melhoram com a terapia com metformina.