Metforminbrug til at reducere forskelle i nydiagnosticeret brystkræft (METBC)

Selv da kræftforskning har ført til mere avancerede, målrettede kræftbehandlinger end nogensinde før, er det ikke alle patienter, der er i stand til at høste fordelene af disse bestræbelser, som det fremgår af deres vedvarende dårligere overlevelsesresultater, manglende tilgang til kliniske forsøg og lavere frekvenser af genetisk testning. Ifølge American Cancer Society har sorte patienter den højeste dødsrate og korteste overlevelsesvarighed af enhver race eller etnisk gruppe i USA for de fleste kræftformer. Sorte personer med kræft er 25 % mere tilbøjelige til at dø af deres sygdom end hvide patienter. Selvom den vedvarer på tværs af tumortyper, er denne forskel især tydelig blandt sorte kvinder, hvis befolkningsbaserede brystkræftdødelighed er højere end hvide kvinder. Sammenlignet med hvide kvinder har sorte kvinder en 42% højere brystkræftdødelighed og dobbelt så høj forekomst af biologisk aggressiv tripelnegativ sygdom. Derudover rapporterede American Cancer Society, at sorte kvinder er betydeligt mere tilbøjelige til at dø af brystkræft end hvide kvinder, en forskel, der er steget over tid.

I årtier tilskrev forskere højere dødelighed til socioøkonomiske faktorer såsom utilstrækkelig sygesikring, færre års uddannelse og lavere indkomst. Men forskning understøtter nu hypotesen om, at tumorbiologiske forskelle blandt sorte kvinder kan have en større indflydelse på respons på behandling og resultater. Nogle forskelle er en funktion af miljømæssige stressfaktorer påvirket af race, der påvirker biologi. Body mass index (BMI), fedme og antallet af diabetes er højere for afroamerikanere. Fedme er forbundet med en 35 % til 40 % øget risiko for tilbagefald og død af brystkræft og dermed dårligere overlevelsesresultater. Denne sammenhæng er tydeligst etableret for østrogenreceptor-positiv brystkræft, med forholdet i tredobbelt-negative og humane epidermal vækstfaktor receptor 2-overudtrykkende undertyper mindre veletableret. En række biologiske mekanismer, der kan ligge til grund for denne sammenhæng, er blevet identificeret. I en tidlig metaanalyse, der evaluerede BMI og risiko for brystkræft, fandt forfatterne, at hver 5 kg/m2 stigning i BMI var forbundet med 12 % øget risiko for brystkræft hos postmenopausale kvinder. De inflammatoriske og endokrine virkninger af fedme, en væsentlig risikofaktor for type 2-diabetes (T2DM), er blevet foreslået som centrale mekanismer, der forklarer sammenhænge mellem diabetes og kræft.

Ca. ~ 10% af alle kræfttilfælde hos kvinder kan i det mindste delvist tilskrives fedme, hvor visse tumortyper udviser et endnu stærkere forhold mellem overvægt og kræftrisiko. Blandt disse er bryst- og tyktarmskræft, hvor fedme fremmer tumorudseende, progression og metastaser i gnavermodeller og hos menneskelige patienter. Fedme er forbundet med forhøjede insulinniveauer og øget insulinresistens. Insulin, et medlem af en familie af vækstfaktorer, der inkluderer insulinlignende vækstfaktor (IGF)-I og IGF-II, udøver mitogene virkninger på normale og ondartede brystepitelceller, der virker via insulin- og IGF-I-receptorer. Insulinresistens kan føre til kompensatorisk hyperinsulinemi, som øger krydsbindingen af ​​insulin til de insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1) receptorer udtrykt på brystepitelceller. Ydermere kan hyperinsulinemi også accelerere patogenesen af ​​brystkræft ved stimulering af hepatisk IGF-1-syntese og hæmme den hepatiske ekspression af IGF-1-receptorer, hvilket fører til et øget cirkulerende IGF-1-niveau. Interferering med insulinsignalering kan bremse tumorvækst, mens aktivering af insulinreceptoren kan fremme tumorprogression.

Hyperinsulinemi, som opstår som en konsekvens af lipid-induceret insulinresistens og kan også fremskynde dens progression, er en af ​​mange formodede forbindelser, der kan forklare sammenhængen mellem fedme og kræft. Insulin fremmer tumorcelledeling in vitro, og plasmainsulinkoncentrationer er uafhængigt korreleret med en øget risiko og accelereret progression af både bryst- og tyktarmskræft. Høje niveauer af fastende insulin identificerer kvinder med dårlige resultater, hvor mere effektive behandlingsstrategier bør udforskes. Sorte kvinder er dobbelt så tilbøjelige til at have prædiabetes og type 2-diabetes som hvide kvinder; forbedret overvågning af blodsukker- og insulinniveauer for at identificere kvinder med prædiabetes kan give muligheder for at reducere forekomsten af ​​ER-negativ brystkræft. Et 12-ugers til 18-ugers kemoterapiforløb ser ud til statistisk signifikant at øge metabolisk syndrom (MetS) og relateret antropometri, biomarkører for glukosemetabolisme og inflammation hos patienter med tidligt stadie af brystkræft uden allerede eksisterende MetS. Livsstilsinterventioner såsom kost og motion kan være forebyggende tilgange til brug under kemoterapi for at reducere opstået af MetS hos patienter med brystkræft.

Brystkræft (BC) er en af ​​de mest almindelige maligne sygdomme, der forekommer hos kvinder. Vægttab og livsstilsinterventioner samt metformin og andre fedme-målrettede behandlinger er lovende veje, der kræver yderligere undersøgelser hos kvinder med brystkræft. Det orale insulinsensibiliserende lægemiddel metformin er et førstevalgsterapi i behandlingen af ​​T2DM. Metformin er et biguanidmiddel, der reducerer leverglukoseproduktion, øger leverfedtsyreoxidation, reducerer inflammation og forbedrer perifer insulinfølsomhed. Disse aktiviteter reducerer cirkulerende glucose- og insulinniveauer, selvom de nøjagtige mekanismer, hvorved metformin opnår disse virkninger, ikke er godt forstået. I tidligere kliniske undersøgelser var forhøjede insulinniveauer forbundet med dårligere resultater hos patienter med brystkræft; brugen af ​​metformin hos kvinder med tidligt stadie af brystkræft har vist sig at reducere insulinniveauet. Metformin kan påvirke proliferation af brystkræft afhængigt af en kvindes insulinresistens, med nedsat proliferation hos kvinder med et øget homeostase-modelvurderingsindeks (mere insulinresistent). Hyppigheden af ​​patologisk fuldstændig respons var tre gange højere hos kvinder, der modtog neoadjuverende behandling for tidligt stadie af brystkræft plus metformin, end hos de kvinder, der modtog neoadjuverende behandling uden metformin. Metformin har også vist sig at have antiproliferativ aktivitet in vitro mod flere cancercellelinjer . En tidlig metaanalyse udført på T2DM-patienter, der tog metformin med kræft, rapporterede en 31 % reduktion i forekomsten af ​​nye kræftformer, herunder bugspytkirtel, kolorektal, bryst og lunge. Nylige metaanalyser bekræfter, at personer med T2DM, som også har lunge-, kolorektal- og leverkræft, opnår betydelige overlevelsesfordele med hensyn til kliniske resultater, hvis de også tager metformin. Patienter med brystkræft havde gavn af metforminbehandling med hensyn til overlevelse af alle årsager (samlet overlevelse eller chance for at forblive i live efter diagnosen). Data fra tidligere udførte undersøgelser har vist, at metformin reducerede forekomsten af ​​kræft og kræftrelaterede dødsfald hos patienter med diabetes. Cellulær glukosemetabolisme er tæt forbundet med spredning og udvikling af brystkræft. Adskillige undersøgelser tydede på, at metformin reducerer forekomsten af ​​brystkræft hos T2DM-patienter. Kræftceller viser øget glukoseoptagelse og metabolisme og foretrækker glykolyse frem for OXPHOS, som kaldes "Warburg-effekten." Metformins bemærkede specialitet er at sænke glukoseniveauer og derved begrænse tilgængeligheden af ​​energi til kræftceller. Metformin blev også vist at reducere FAS-ekspression, en essentiel komponent i fedtsyresyntesevejen, og dermed påvirke overlevelsen af ​​kræftceller. Metformin påvirker AMP-aktiveret proteinkinase, som påvirker mitokondriel energigenerering og kan fratage maligne, ineffektive celler energi og derfor reducere deres potentielle væksthastighed. Selvom nogle af observationerne [med metformin] ikke blot indebærer [forebyggelse] af en progression af kræft, men en forekomst af kræft, hvilket kan tyde på bredere effekter end blot energimangel. Parallelt med disse data er der eksperimentelle fund, der understøtter en direkte effekt af metformin på specifikke veje, der medierer eller fremmer kræft. Det er blevet vist i både dyremodeller og cellelinjer, at metformin kan hæmme nogle af de nøgletrin, der er vigtige for tumorer at vokse, såsom fremme af cellevækst, motilitet, invasion og migration. Disse resultater giver os ny indsigt i brugen af ​​metformin kombineret med andre lægemidler til behandling af tumorer.

Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at metforminbrug kan være forbundet med både reduceret kræftforekomst og dødelighed. I en undersøgelse analyserede Tesneg og kolleger data fra 493.704 mænd og 502.139 kvinder uden tyktarmskræft dækket af den nationale sygesikring fra 2003 til 2005 for at vurdere, om metforminbrug havde en beskyttende effekt. Selvom patienter med diabetes havde en højere risiko for at udvikle tyktarmskræft, havde patienter tildelt metformin en 27% reduceret risiko, ifølge forskere. Ved at sammenligne patienter med diabetes i mindre end 1 år, mellem 1 og 2 år og mindst 3 år med patienter uden diabetes, var justerede RR'er 1,308 (95 % CI, 1,02-1,679), 1,087 (95 % CI, 0,9-1,313) og 1,185 (95 % CI, 1,055-1,33), henholdsvis. Varigheden af ​​metforminbrug viste en omvendt tendens, ifølge forskere, med en RR på 0,643 (95 % CI, 0,49-0,845) hos brugere i mindst 3 år vs. ikke-brugere. Nogle få mekanismer er blevet antaget til at forklare, hvad der kan ske. Den mest fremtrædende teori er ideen om, at metformin aktiverer en specifik proteinkinase, som nedregulerer mTOR-signalvejen, som er vigtig for tumorcellemetabolisme. Mere generelt er der nogle beviser for, at insulin selv - og insulinrelaterede veje - kan fremme kræft. Der er den tanke, at metformin modulerer insulin og sensibiliserer celler over for insulin, og det kan også have noget at gøre med dets virkninger. Vores mål er at belyse, hvorvidt metformin er effektivt til at forbedre insulinresistens hos sorte og hvide kvinder med brystkræft, og om raceforskelle i brystkræftprognose delvist kan forklares ved forskelle i insulinresistens før diagnose, som forbedres med metforminbehandling.